抗PD-1/PD-L1治疗的常见不良反应 内分泌毒性

PD-1/PD-L1抑制剂因对常规疗法无效的晚期肿瘤具有确切疗效而备受瞩目。尽管其耐受性良好，3-4级严重不良反应少见，但因其阻断免疫抑制通路的同时，可累及绝大多数正常组织，引起免疫相关不良反应多且复杂。

 

 

内分泌不良反应可以涉及一个以上的内分泌器官，如脑垂体、甲状腺、肾上腺等。常见的内分泌问题包括垂体炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等。

 

一项回顾性分析，评估了2007-2013年间某中心256例使用CTLA4抑制剂（伊匹单抗）治疗的转移性黑色素瘤患者内分泌不良事件发生情况。

 

 

 

垂体炎

 

 

数据显示，在211例患者中，19例（8%）患者出现垂体炎，其中男性11例，女性8例，为其症状包括头痛、恶心、呕吐、极度疲劳、腹泻、关节痛和/或精神状态改变等。首次使用CTLA4抑制剂后发生下垂体炎的中位时间为4个月，仅2例患者分别在第8个月和第19个月出现相应症状。

 

当怀疑是垂体炎时，应使用高剂量糖皮质激素抑制急性期炎症反应，但大多数患者仍会发生继发性甲减和继发性肾上腺功能不全。

垂体炎

N=19（%）

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性别

11/134（8）

    男性（n=134）

8/77（10）

    女性（n=77）

  

伊匹单抗剂量

  

    3mg/kg（n=119）

10（8）

    10ma/kg（n=92）

9（10）

 

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首次使用伊匹单抗后发生垂体炎的中位时间   

4个月

最后一次随访时患者生存状况

  

    存活

11

    死亡

7

    失访

1

 

 

 

 

甲减及甲状腺功能紊乱

 

 

该研究中，有15例患者出现甲状腺功能减退，男性6例，女性9例，男女总发病率分别为4%和10%。首次给药后，患者发生甲减的时间有较大不同，从前5个月-3年不等。1例TSH水平为18的患者在未使用甲状腺激素替代治疗的情况下恢复正常。疲乏是最常见症状。值得一提的是，在15例甲减患者中，有6例（40%）患者使用伊匹单抗+纳武单抗联合方案。

 

6例患者发生甲状腺炎，其中3例患者使用的是伊匹单抗+纳武单抗联合方案。在1例甲状腺炎患者中，甲状腺抗体水平为升高。在6例使用联合方案治疗的甲状腺炎或甲减患者中，3例患者继发垂体炎。

 

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总的来说，当CTLA4抑制剂单用或与PD1抑制剂联合使用时，患者合并垂体炎及甲状腺功能不全的风险增加。及时启动激素替代治疗可逆转相应症状。

 

 

参考文献：

Ryder M, Callahan M, Postow MA, Wolchok J, Fagin JA. Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer. 2014;21（2）:371-381. Published 2014 Mar 7.