周建英教授：新“风向标”TMB，助力NSCLC双免疫治疗精准探索

近年来，PD-1单抗和CTLA-4抑制剂联用的双免疫联合治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用颇受关注。自CheckMate 227研究首次前瞻性地证实了肿瘤突变负荷（TMB）对于双免疫联合治疗的预测价值后，对于TMB在双免疫治疗中的应用探索从未止步。那么，于近期获批的TMB与双免疫治疗疗效的相关性如何？未来NSCLC免疫治疗的探索方向有哪些？【肿瘤资讯】有幸邀请到浙江大学医学院附属第一医院的周建英教授，针对上述问题展开了详实的分享。

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周建英
主任医师、教授、博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院 呼吸内科主任
肺部疾病诊疗中心主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中华医学会呼吸病分会肺癌学组 副组长
浙江省医学会呼吸病分会主任委员
浙江省抗癌协会肺癌专业组副主任委员
中国医师协会呼吸医师分会常委
浙江大学呼吸病研究所副所长

PD-L1和TMB获批，引领NSCLC免疫治疗精准预测

周建英教授：PD-L1作为免疫治疗生物标志物，具有明确的临床证据，也是被广泛认可的免疫治疗生物标志物。但由于PD-L1本身存在时间和空间异质性，其表达量并非固定的值，在不同的部位或时间进行检测，可能会得到不同的结果；此外，PD-L1检测平台及检测的抗体较多，且存在一定的判断主观性。因此，除了克服检测PD-L1表达本身的技术问题外，还需要其它标志物联合检测，筛选PD-L1阴性人群中的潜在获益人群。2015年，在《自然》（Science）杂志上发布的一项研究，首次在NSCLC患者中证实了TMB与PD-1抑制剂获益的相关性；2020年6月，基于KEYNOTE-158研究的结果，美国食品药物监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗单药治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H，定义为TMB≥10 Muts/Mb）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，同时批准FoundationOne®CDx作为TMB伴随诊断。这是TMB首次获FDA批准伴随诊断，无疑为NSCLC的免疫治疗再添助力。此外，多项研究表明TMB与PD-L1两者呈弱相关或不相关，因此临床应用上可同步进行检测，以扩大免疫治疗获益患者的范围。

新“风向标”TMB，助力NSCLC双免疫治疗精准探索

周建英教授：目前免疫联合治疗是一线治疗的趋势，免疫联合化疗、双免疫联合的数据相对充分。双免疫联合治疗目前主要聚焦于PD-1单抗和CTLA-4抑制剂的联用。而TMB用于NSCLC双免疫联合最佳获益人群筛选的临床研究亦是备受关注。

2018年美国癌症研究协会（AACR）会议上首次报道的CheckMate 227 研究，奠定了PD-1单抗联合CTLA-4抑制剂双免疫联合治疗模式在NSCLC中的临床地位，并获得TMB可以作为双免疫联合治疗疗效预测标志物的结论。2019年《临床肿瘤学杂志》（JCO）上发表了CheckMate 568研究的最新数据，发现TMB=10Muts/Mb对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗NSCLC有效性的预测效能最佳。肿瘤组织中较高的TMB与更高的客观缓解率（ORR）和更长的无进展生存（PFS）相关，且与PD-L1的表达水平无关，这进一步验证了TMB对于双免疫联合治疗疗效预测的效能与潜力。近期，于JAMA Oncology 杂志上发表的MYSTIC研究结果提示，度伐利尤单抗±Tremelimumab 对比化疗一线治疗晚期NSCLC，TMB≥10Mut/Mb可以明确总生存（OS）获益人群。MYSTIC研究以10Mut/Mb作为阈值进行分析，发现在高TMB人群度伐利尤单抗联合Tremelimumab相较化疗的OS显著延长，风险比HR为0.72；而在低TMB人群中并未发现该趋势。同时该研究也分析了血液TMB（bTMB，Guardant OMNI检测）的预测效能，结果显示，在高TMB组（bTMB≥20Mut/Mb），度伐利尤单抗联合Tremelimumab相对化疗显著改善OS（21.9个月vs10.0个月，HR=0.49）和PFS（4.2个月vs4.4个月，HR=0.53）；而在低TMB患者组，度伐利尤单抗联合Tremelimumab相较化疗均未观察到OS获益。

上述研究表明，tTMB和bTMB均表现出了较好的疗效预测潜力。同时，以FoundationOne®CDx为代表的大Panel-NGS在TMB检测中的地位也日渐突显。2019V1版《NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌》明确推荐TMB作为新兴免疫治疗获益的标志物，以及近期对于TMB泛瘤种伴随诊断的获批，均进一步肯定了TMB指导免疫治疗的价值，为NSCLC患者接受免疫治疗提供参考依据。

精准诊疗时代下的NSCLC免疫治疗再探索

周建英教授：免疫治疗尽管已有多个CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂获批，但仍远远不能满足临床需求，尚有许多问题需要解决。可以从以下几个方面进一步探索：①寻找更合适的预测性生物标志物，筛选免疫治疗优势人群；②探索免疫治疗的耐药机制；③最佳免疫治疗方案的探索，例如免疫单药和联合用药的选择；④通过联合治疗策略最大化免疫治疗潜能；⑤对新的免疫检查点抑制剂探索，如LAG3、TIM-3、TIGIT抑制剂等。