曹晖教授：潜力无限——外科视角下胃肠间质瘤精准治疗
手术是胃肠间质瘤（GIST）唯一的根治性手段，但GIST的外科手术仍存在诸多难点和困境，如术后仍有部分患者面临复发转移风险，手术在晚期复发转移患者中的作用有限，且原发和继发耐药仍是阻碍患者生存的难题，如PDGFRA外显子18 D842突变者对包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼在内的靶向药物均原发耐药，直至阿泊替尼问世，彻底为这部分患者带来了生命转机。目前，基于NAVIGATOR研究的结果，该药已获美国FDA批准用于PDGFRA 外显子18突变（包括D842突变）的不可切除或转移性GIST患者，相信，随着临床研究的推进，阿泊替尼未来可能也会在辅助、新辅助治疗领域有新的突破。
曹晖
博士，主任医师，博士生导师，外科学二级教授
上海交通大学医学院附属仁济医院外科教研室主任兼大外科主任
仁济医院医学伦理委员会主任委员、胃肠外科主任、住院医师规范化培训基地主任、原普外科主任。
担任中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员
中华医学会肿瘤学分会胃肠学组委员
中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤诊疗专委会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主任委员
上海医学会普外科专委会副主任委员
获上海交通大学优秀教师、医学院优秀教师、全国优秀教师（宝钢教师奖）、全国百名“住院医师心中的好老师” 、“仁心医者.上海市杰出专科医师奖”、“上海市优秀学术带头人”、“上海市领军人才”、美国外科医师学院FACS等称号。
GIST外科治疗的难点和困境
复发——阻碍GIST手术根治效果的壁垒
GIST是起源于Cajal间质细胞或其前体细胞的一种胃肠道间叶源性肿瘤，目前普遍认为，该病与KIT或PDGFRA基因突变导致酪氨酸激酶受体的激活关系密切[1]。
手术是GIST唯一的根治性治疗手段。研究发现，中、高危GIST行完全切除术后，约有一半的患者会发生肿瘤复发[2]。根据国际癌症控制联盟（UICC）关于GIST术后复发转移风险预测[3]，KIT突变、KIT或PDGFRA基因的某些突变位点是预测术后复发转移的额外因素。
伊马替尼是一种可以明显抑制KIT酪氨酸激酶活性的抑制剂，研究表明，术前新辅助治疗阶段[4]和辅助治疗阶段[5]，伊马替尼均为患者带来了更多的生存益处。然而，PDGFRA外显子18 D842突变者对伊马替尼原发耐药，实际上，该突变者对包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼在内的现有药物均原发耐药，有效率为0，因此，伴有该突变者无辅助和新辅助治疗可用，面临更大的复发风险。
复发或转移性GIST——手术的作用有限
对于术后复发或转移性的GIST，手术的作用有限，靶向治疗为主要的治疗手段，目前获批的药物有一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼。伊马替尼一线治疗的有效率高达80%以上，但仍有部分患者对伊马替尼原发耐药，如D842V突变者。此外，初始接受伊马替尼治疗获得治疗反应的患者，在治疗2年后或更长时间可能出现KIT或PDGFRA激酶编码区二次突变所致的继发性耐药[6]。亟需新的药物应对GIST原发和继发耐药突变。
阿泊替尼问世，为PDGFRA外显子18突变患者带来高缓解率
阿泊替尼是一种口服的、强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA活化环突变体抑制剂，其对KIT D816V和PDGFRA D842V激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼[7]。NAVIGATOR研究对阿泊替尼的有效性和安全性，进行了强有力的论证。
NAVIGATOR研究[8]是阿泊替尼的开放性、剂量递增/剂量扩展的Ⅰ期研究，入组了43例PDGFRA外显子18突变的患者，使用阿泊替尼的起始剂量为 300/400mg/d。结果显示，在PDGFRA外显子18突变的患者中，阿泊替尼治疗的客观缓解率（ORR）高达86%，临床获益率（CBR）高达95.3%（图1）。此外，接受阿泊替尼治疗后有效的患者，观察到持久的疗效。至数据截止日期 2018 年 11月16 日，中位随访时间为 10.9个月时，78%的PDGFRA 外显子 18 突变患者仍在持续缓解中（图2），换言之，中位缓解持续时间（DOR）长达10个月以上。
不仅如此，在不良反应方面，阿泊替尼的表现亦令人欣喜。在NAVIGATOR研究中，使用阿泊替尼的患者，绝大多数的不良反应为1或2级，几乎没有患者因治疗相关不良反应而中断治疗。患者所出现的恶心、呕吐、贫血和水肿与其他靶向药物相似，但是高血压、手足综合征等与多激酶抑制剂相关的不良反应，在使用阿泊替尼的患者中并不常见。
近期，NAVIGATOR研究又在《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology）发表了针对PDGFRA D842V突变患者的数据：阿泊替尼在这类患者中的ORR更高，达88%，其中完全缓解（CR）率9%，部分缓解（PR）率79%；1年无进展生存（PFS）率81%；2年总生存（OS）率81%[9]。
鉴于阿泊替尼在NAVIGATOR研究中的卓越表现，2020年1月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿泊替尼用于PDGFRA 外显子18突变（包括D842突变）的不可切除或转移性GIST患者，这是FDA第一个按照驱动基因批准的GIST靶向治疗药物。对于PDGFRA外显子18突变的转移性GIST患者，阿泊替尼有适用于全线治疗的潜力。
最新推出的2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》[10]中，阿泊替尼也写入了一线治疗推荐：对于携带PDGFRA外显子18 D842V突变的患者，Ⅱ级推荐阿泊替尼（2A类证据）；对于PDGFRA外显子18非D842V突变者，Ⅲ级推荐阿泊替尼（3类证据）（图3）。
阿泊替尼在外科治疗中的应用潜力巨大
目前，伊马替尼仍是GIST唯一的术前治疗和术后辅助治疗药物，但对于伊马替尼原发耐药如D842突变的患者，尚无有效治疗手段。阿泊替尼用于PDGFRA外显子18突变尤其是D842V突变患者的高缓解率为原本不能手术或R0切除有困难的患者带来了手术治疗的希望；也有望彻底改变D842V患者术后无辅助治疗药物可用的困境。此外，阿泊替尼带来的DOR很长，对于复发的患者来说，也赢得了更多调整自身状态的时间，为接受后续局部治疗创造了条件。
期待该药在中国早日上市，也期待该药在辅助、新辅助治疗的疗效能早日得到临床研究验证，造福更多GIST患者。
参考文献
[1] 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017 年版）. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018,4（1）:31-43.
[2] Guerin A, Sasane M, Keir SH, et al. Physician Underestimation of the Risk of Gastrointestinal Stromal Tumor Recurrence After Resection Observational Study[J]. JAMA Oncol, 2015,1（6）:797- 805.
[3] Casali PG, Abecassis N, Aro HT, et al.Gastrointestinal stromal tumors: ESMO-EURACAN. Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up[J]. Ann Oncol, 2018,29（Suppl 4）:iv267.
[4] Ishikawa T, Kanda T, Kametama H, et al．Neoadjuvant therapy for gastrointestinal stromal tumor[J]. Transl Gastrointestinal Hepatol, 2018,3（7）:17．
[5] Dematteo RP, Ballman K, Antonescu CR, et al．Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2009,373（9669）:1097-l104．
[6] 刘东．C-kit、ETVI、FOXFI的表达与胃肠间质瘤临床病理相关性研究[D]. 北京: 北京协和医学院, 2018．
[7] Evans EK, Gardino AK, Kim JL, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations[J]. Sci Transl Med, 2017;9（414） :eaao1690.
[8] Heinrich M, Jones RL, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line（4L+） and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors（GIST）. 2019 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol, 2019,37:15（Abstr 11022）.
[9] Heinrich MC , Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour（NAVIGATOR）: a multicentre, open-label, phase 1 trial[J]. Lancet Oncol, 2020,21（7）:935-946.
[10] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南, 2020版.
