NSCLC靶向治疗篇三

2020年5月29日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会大幕开启，众多重磅研究重要成果发布。今年ASCO上，报道了一项奥希替尼联合吉非替尼（摘要号9507）一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的研究。当大家探索EGFR TKI联合化疗/抗血管生成治疗/放疗的时候，该研究以与众不同的思路，采用一代和三代EGFR TKI的联合治疗模式，取得89%的客观缓解率（ORR）和22.5个月的预计中位无进展生存（PFS）。【肿瘤资讯】为您带来报道。

研究背景

奥希替尼为三代EGFR TKI，FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的中位PFS达18.9个月，ORR达80%，耐药机制中7%~25%为EGFR C797S突变，可通过一代EGFR TKI吉非替尼克服。而吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的中位PFS为10.8个月，ORR达74%，耐药机制中约50%为EGFR T790M突变，可通过奥希替尼克服。临床前模型中，奥希替尼联合吉非替尼能预防EGFR获得性耐药突变的发生，这是否意味着可以提高抗肿瘤的疗效？

研究设计

这项Ⅰ/Ⅱ期研究纳入未经治的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，目前报道的是队列A（同时给药）的数据。在剂量递增阶段，各3例患者每日接受吉非替尼250mg+奥希替尼40mg或80mg，剂量扩展阶段，共24例患者每日接受吉非替尼250mg+奥希替尼80mg。主要研究终点为最大耐受剂量（MTD）、联合治疗的可行性（定义为接受联合治疗≥6个周期，28天为一个治疗周期），次要终点包括观察3~5级治疗相关不良事件（TRAE）发生率、ORR、PFS等。2017年3月至2020年1月，共入组36例患者，主要研究终点可分析的患者27例，cfDNA可分析的患者26例。本次报道的数据截止至2020年1月31日。目前研究仍在入组，预计样本量49例。

研究结果

27例患者中，59%的患者为EGFR 19del突变，41%为EGFR 21L858R突变；41%的患者无中枢神经系统（CNS）转移，33%为经治CNS转移，26%为未经治CNS转移。

安全性和可行性

安全性方面，剂量递增阶段没有发生剂量限制性毒性（DLT），最常见的毒性为EGFR TKI已知的皮疹（96%）、腹泻（85%）、皮肤干燥（70%），但大多为1~2级。没有患者发生肺炎。29.6%的患者发生了3级TRAE，没有患者发生4~5级TRAE。48%的患者发生3级及以上全因AE，而在FLAURA研究中，奥希替尼组和厄洛替尼/吉非替尼组的3级及以上全因AE发生率分别为34%和45%。

联合治疗的可行性方面，81.5%的患者治疗超过6个周期，因毒性而停用吉非替尼的比例为29.6%，因毒性而停用奥希替尼的比例为3.7%。

疗效

疗效方面，联合治疗的ORR达到88.9%，疾病控制率（DCR）高达100%，中位缓解深度为58.6%。

既往研究证实，EGFR TKI治疗后的早期血浆EGFR突变清除率与生存情况的改善有关。该研究使用血浆ddPCR测量了治疗2周的cfDNA EGFR突变状态，结果显示88%的患者达到血浆EGFR突变清除。

中位随访15.3个月，33%的患者发生了疾病进展。中位PFS目前尚未成熟，预估为22.5个月。此外，对7例疾病进展的患者进行NGS检测（6例组织活检，1例液体活检），获得性耐药机制如下。

总结
对于EGFR突变阳性晚期NSCLC，一线使用奥希替尼联合吉非替尼是可行、耐受的治疗方式。联合治疗观察到的ORR达到89%，与FLAURA研究中一线奥希替尼的ORR（80%）具有可比性。从血浆检测结果来看，联合治疗可以快速、几乎完全的清除EGFR突变。PFS和总生存期的分析尚待数据成熟，这将有助于了解一线双EGFR TKI治疗的临床疗效。