多学科跨界组合碰撞“智慧火花”，探索神经内分泌肿瘤诊疗发展之路——沪苏皖神经内分泌肿瘤MDT讨论会撷粹

编者按：

神经内分泌肿瘤（NEN）是一种罕见疾病，其复杂的类型和不典型的症状导致临床诊断困难，医生也常因经验不足在治疗中会遇到疑惑与挑战。近年来，NEN的诊断分期和治疗不断进步，临床诊治也越来越规范。神经内分泌瘤MDT讨论会通过开展学术交流活动，邀请国内NEN领域经验丰富专家讲解诊疗进展，分享典型病例，旨在提升基层医生诊疗能力，改善NEN治疗效果。
8月29日，“沪苏皖”神经内分泌瘤MDT讨论会在线上成功召开，本文整理重点内容，以飨读者。

主席致辞

复旦大学附属中山医院楼文晖教授

随着NEN发病率的提高，临床中对于这类疾病诊断与治疗的认识也在提升。沪苏皖三地在NEN的治疗上具有较高水平，此次沪苏皖MDT讨论会更是符合长三角一体化先行先试的政策方针，期待能够引领国内NEN多学科诊治的探索与前进。

中国科学技术大学附属第一医院黄强教授

NEN发病率逐年提高，治疗手段也越来越丰富。此次沪苏皖MDT讨论会内、外科齐聚，相信会碰撞出新的观点与共识，探索更合理的治疗方案，更好地服务于NEN患者。

神经内分泌肿瘤术后辅助治疗

讲者：海军军医大学附属长海医院金钢教授

NEN是起源于神经内分泌细胞的高度异质性肿瘤，近年来发病率显著提高，胰腺是中国人群NEN发生比例最高的部位。根治性切除是原发胰腺神经内分泌瘤（pNET）首选的治疗方法，然而pNET患者术后仍面临复发风险。

有研究显示，80%以上的pNET患者会出现复发，且一旦复发基本都是远处转移。识别pNET术后复发的高危患者非常重要，经过多项大型回顾性研究的探索，肿瘤分级、淋巴结转移、肿瘤直径是证据较为充足的复发风险因素。

针对具有高危复发风险因素的患者，施行术后辅助治疗有助于降低复发率，尽管欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）等国内外指南均将辅助治疗作为推荐，然而pNET辅助治疗尚缺乏有效方案。

生长抑素类似物奥曲肽和兰瑞肽均可显著提高转移性中肠NEN患者无进展生存期（PFS），并降低复发率，为辅助治疗带来了启示。由上海长征医院、复旦大学中山医院和华中科技大学同济医学院协和医院共同开展的回顾性研究，对生长抑素类似物用于G2 pNET术后辅助治疗进行了探索，发现能够提高患者远期无病生存率。

索凡替尼是NEN领域备受关注的药物。SANET-1研究是一项索凡替尼治疗晚期G1/G2 NET的Ⅰb/Ⅱ期研究，结果显示，pNET和非胰腺神经内分泌瘤（epNET）的客观缓解率（ORR）为19%和15%。其后，Ⅲ期临床试验SANET-ep研究继续研究索凡替尼在晚期epNET患者中的疗效和安全性，并成功达到PFS优效性终点（9.2个月 vs. 3.8个月），次要研究终点ORR达10.3%，疾病控制率（DCR）达86.5%。

总而言之，NEN辅助治疗目前尚缺乏高级别证据，对于根治性切除术后的患者，应结合复发高危因素对患者进行评估，制定个体化术后治疗和管理策略。

神经内分泌肿瘤的靶向药物治疗进展

讲者：上海交通大学附属第一人民医院李琦教授

NEN的药物治疗按照效果分为控制激素相关症状药物和控制肿瘤生长药物，近年来，针对mTOR的依维莫司和抗血管生成药物索凡替尼、舒尼替尼等靶向药物在NEN中的疗效被不断探索。

依维莫司是一种mTOR抑制剂，RADIANT-3研究中，其能够显著改善晚期pNET患者的PFS，但总生存（OS）无显著差异；RADIANT-4研究中，对于胃肠、肺无功能性NET可显著延长患者PFS，并降低52%疾病复发率。抗血管生成药物舒尼替尼显著延长pNET患者的生存，可以使患者死亡风险降低60%。

中国自主研发的抗血管生成药物索凡替尼在NEN领域同样表现亮眼。索凡替尼是同时靶向VEGFR1/2/3、FGFR1和CSF-1R的选择性酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和促进免疫应答双重作用机制。体外研究证实，索凡替尼能够显著地减少Caki-1肿瘤组织中血管内皮特异性表面标记物CD31阳性细胞的数量，并呈现剂量依赖性，提示能够有效抑制血管生成；另外，索凡替尼也可显著降低CSF-1R+M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润，增加 M1型TAMs浸润，强效抑制CSF-1R。

索凡替尼也在最新临床研究进展中证实了其用于NET患者的疗效与安全性。在治疗恶性实体肿瘤的Ⅰ期临床研究中，NET患者疗效显著, ORR达到 38.1%，入组21例NET患者中8例达到了部分缓解（PR）。治疗晚期G1/G2神经内分泌瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期临床研究中，pNET和epNET患者的中位PFS为21.2个月和13.4个月。随后，索凡替尼同时开展2项分别针对pNET和epNET的Ⅲ期研究——SANET-p和SANET-ep，均提前达到PFS的优效性终点，基于SANET-p研究的出色结果，其将在2020 ESMO大会以口头汇报形式展出。

除此之外，索凡替尼联合免疫治疗的研究也同样在开展之中，索凡替尼+特瑞普利单抗的Ⅰ期研究初步结果显示，该方案安全性良好，索凡替尼250mg组的ORR达到63.6% ，DCR为100%，充分证明了索凡替尼联合PD-1抑制剂的良好前景。

病例分享一：多线治疗后的NET综合治疗一例

讲者：南京医科大学第一附属医院李晓林教授

患者男性，33岁。2013年因突发腹痛就诊，其后反复发作急性胰腺炎。2014年6月行腹腔镜下胆囊切除术，病理示慢性胆囊炎伴胆固醇性息肉形成，胆石症（混合型）。2014年8月行腹部增强CT检查，根据结果考虑胰腺假性囊肿，随访观察。2015年2月行胰头穿刺，免疫组化结果倾向NEN。随后接受胰十二指肠切除术，病理示（胰头）神经内分泌肿瘤（倾向G2 NET），伴肝转移，胰周淋巴结（8/8）可见肿瘤转移。术后接受奥曲肽、依维莫司治疗。2016年11月MR示肿瘤进展入组索凡替尼临床研究，2017年11月肿瘤进展后出组。2018年2月起接受3次肽受体介导的放射性核素治疗。2018年11月开始接受替莫唑胺治疗，2019年3月CT示肿瘤稳定，5月消化道穿孔、肠梗阻和腹水。

2019年8月来到南京医科大学第一附属医院接受全面入院检查，全身增强CT示：全身多发骨转移；两肺多发转移；双侧胸腔积液；肝内多发转移；腹腔及后腹膜多发淋巴结转移；肾上腺腺瘤；腹腔多发包裹性积液。肝脏穿刺术示：上皮性恶性肿瘤；Syn（+），CgA（+），CD56（灶+），Ki67（热点区10%+），MGMT（++），SSTR2（++），P53（-），结合HE切片及既往病史，诊断为G2 NET。骨ECT示全身广泛性骨转移。

随后，针对此例病例开展MDT讨论，除了最佳支持治疗之外，对于肝转移灶选择肝动脉栓塞术，对于骨转移行89Sr治疗（2019-09-16）+ 唑来膦酸治疗，以高强度超声聚焦刀治疗治疗腹腔淋巴结，选择替莫唑胺控制NET生长。2019年10月和12月两次疗效评估为疾病稳定。实验室检查发现促黄体激素、泌乳素等升高。垂体MR示腺垂体后部见类圆形异常信号，考虑垂体微腺瘤伴少许出血可能。后修正诊断为多发性内分泌腺瘤综合征1型（MEN1）。患者其后一直接受最佳支持治疗和替莫唑胺治疗，于2020-4-8因多器官衰竭而死亡。生存期78个月。

病例讨论

在南京医科大学附属第一医院汤琪云教授的主持下，多位专家针对该病例进行了MDT讨论。复旦大学附属中山医院纪元教授表示在早期根据低血钙和激素异常发现垂体瘤，进而进行激素对症治疗方案，有助于对病情能有更好的控制。中国科学技术大学附属第一医院季楚舒教授认为在该例患者初始治疗时如果进行遗传学筛查会对治疗发挥指导作用。南通大学附属医院陈钟教授表示此病例成功地应用多学科治疗策略，是NEN综合治疗的范例，值得借鉴和学习。复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授表示此例病例在诊治过程中非常积极且富有成效，生存期超过6年，提示积极治疗或能够为患者带来最优生存获益。

病例分享二：SHPCI 2例神经内分泌瘤病例分享

讲者：复旦大学附属肿瘤医院魏妙艳教授

病例1：患者女性，47岁。2016年体检CT提示左甲状腺肿块，胰腺、左侧肾上腺占位，双肺多发结节，纵隔淋巴结肿大。既往高血压史，有恶性肿瘤家族家族史。穿刺活检示：AE1/AE3（+）, CAM5.2（+）, Vimentin（少数+）, CD34（-）, &β;-catenin（胞浆+）, PAX-8（-）, TTF-1（+）, TG（-）, Cal（弱+），CD56（-）, Syn（+）。初步诊断为多发性内分泌瘤2型。

患者最初接受中药治疗，2017年5月就诊行胸部CT提示两肺门及纵隔淋巴结转移，生长抑素受体闪烁显像（SRS）高表达，肺部结节活检病理示G1 NET，不除外转移。2017年8月入组索凡替尼临床研究，期间发生3级高血压不良反应，2018年12月疗效评估为疾病进展。2019年1月入组依维莫司临床研究，2019年3月因身体不适提前出组。

病例2：患者女性，53岁。胰体尾NET术后，2015年首次就诊，CT、MR示肝脏多发结节，部分考虑血管瘤，随访观察。2017年4月影像学提示结节较前增大，可疑肝转移。5月入组索凡替尼临床研究（200mg po qd 28天1周期），2020年4月疗效评估为疾病稳定。

病例讨论

在汤琪云教授的主持下，多位专家针对以上两例病例进行了MDT讨论。蚌埠医学院第一附属医院鲁正教授指出，以往对于NEN复发患者缺乏有效治疗手段，而索凡替尼出色的临床研究结果或许能够为这部分患者带来新的希望。徐州医科大学附属医院高超教授表示索凡替尼在2个病例中均取得了理想的疗效，对于肝转移病灶，联合局部治疗或许会有1+1＞2的效果。复旦大学附属肿瘤医院黄丹教授表示NEN免疫治疗存在较多争议，如何通过生物标志物筛选有效人群有待进一步研究发现。复旦大学附属华东医院梁贇医生认为病例1患者由于无法耐受没有接受后续治疗，其后可以尝试最佳支持治疗改善症状。