PD-1抗体的疗效
很多病友都想知道：有没有一些指标，可以提前预判PD-1抗体的疗效？毕竟这药需要两三个月才能评估疗效，也不便宜。
随着PD-1药物的普及，相关的研究也越来越多。事实上，存在4大类不同的基因突变，可能与PD-1抗体的疗效相关。今天，咚咚再给大家总结一下。
四类可能影响PD-1疗效的基因
提醒：以下数据均来自已发表的临床杂志，仅作为治疗参考，不构成任何治疗建议。
1 敏感基因：携带这类基因PD-1有神效
目前，已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，包括MSI、POLE、POLD、P53、BRCA、ATM、PRBM1、TERT和NOTCH。其中，MSI、POLE、P53等与DNA损伤修复有关的基因，咚咚已经多次介绍，参考：
什么？有些癌症是可以遗传的！
肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！
PRBM1。2018年年初，《科学》杂志发表了一篇重要研究论文[1]：发现携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！具体如下：
TERT。周彩存和张力教授团队联合发表了一项研究[2]，分析了521名接受免疫治疗的患者，其中携带TERT基因突变患者的中位生存期24个月，而无突变患者只有17个月。在非小细胞肺癌患者中，TERT突变的患者有效率更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。
NOTCH。湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授，利用公开数据库及自身临床数据，分析了1557名接受PD-1治疗的晚期非小肺癌患者的资料[3]，发现：NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。
2 低效基因：携带这类基因PD-1疗效不佳
正如一个硬币有两面，有敏感基因，也有低效基因。目前，一些研究提示：EGFR突变、ALK突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。
EGFR/ALK等。EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，单独使用PD-1抗体不敏感，这一点咚咚已经反反复复强调，详情参考：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展。针对靶向药耐药的患者，国内有临床试验正在探索PD-1+化疗的联合治疗方式，已经取得了不错的数据，参考：颠覆认知! EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这些情况仍有奇效。
STK11。这是近几年比较火热的一个基因，大家发现STK11和KRAS同时突变的患者，使用PD-1抗体治疗的效果不佳。2018年《Cancer Discovery》发布一份数据[4]，173位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗：54位同时携带STK11突变，有效率7.4%；56位携带P53突变，有效率35.7%；63位不携带STK11或P53，有效率28.6%。
PTEN。基因缺失和突变，结果可能完全不一样。2016年一项针对恶黑患者使用PD-1的数据表明：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1有效率比较低[5]。我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者[6]，用了PD-1抗体之后，全身的肿瘤都基本消失了，只有一处转移瘤一直在长大，通过基因测序发现：这个转移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。
3 耐药基因：携带这类基因PD-1天然耐药
除了PD-1敏感和低效基因，还有一类基因突变，更狠毒，意味着对PD-1类药物基本是无效的，属于耐药基因。主要包括：JAK、B2M。
JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。
《Cancer Discovery》上的案例[7]：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但PD-1抗体治疗均无效。
《新英格兰医学杂志》的案例[8]：深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。
4 爆发进展：携带这类基因使用PD-1抗体可能疾病大爆发
使用PD-1抗体后，不仅无效，反而帮了倒忙，导致疾病爆发进展。
美国的A.K. Singavi教授在这方面进行了深入的研究[9]，他对爆发进展的定义是：
接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展；
肿瘤大小增大了50%；
肿瘤生长速度增快了2倍以上。
他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析，发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）扩增，是最常见的基因变异。
随后，A.K. Singavi教授又找到了10位符合以上基因改变的癌症患者，发现：
3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。
2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。
7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。
后面研究揭示，MDM2高倍扩增（大于7倍）才有快速进展风险。而且，这类患者使用联合方案，如化疗联合PD-1抗体，靶向药物联合PD-1抗体，可能会抑制肿瘤爆发进展。
当然，目前爆发进展的具体机理我们还不清楚，而且对爆发进展的定义和真伪也存在争议，但是为了自己的安全，如果恰好携带这些突变的患者，使用PD-1抗体，还是要格外小心。
参考文献：
[1]. Miao, D. et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapiesin clear cell renal cell carcinoma. Science359, 801-806,doi:10.1126/science.aan5951（2018）.
[2]. Zhang, K. et al. Identification of DeleteriousNOTCH Mutation as Novel Predictor to Efficacious Immunotherapy in NSCLC. Clin Cancer Res 26, 3649-3661, doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3976（2020）.
[3]. Jiang, T. et al. Pan-cancer analysis identifiesTERT alterations as predictive biomarkers for immune checkpoint inhibitorstreatment. Clin Transl Med,doi:10.1002/ctm2.109（2020）.
[4]. Skoulidis, F. et al. STK11/LKB1 Mutations and PD-1Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discov 8,822-835, doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0099（2018）.
[5]. Peng, W. et al. Loss of PTEN Promotes Resistanceto T Cell-Mediated Immunotherapy. CancerDiscov 6, 202-216, doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0283（2016）.
[6]. George, S. et al. Loss of PTEN Is Associated withResistance to Anti-PD-1 Checkpoint Blockade Therapy in Metastatic UterineLeiomyosarcoma. Immunity 46, 197-204,doi:10.1016/j.immuni.2017.02.001（2017）.
[7]. Shin, D. S. et al. Primary Resistance to PD-1Blockade Mediated by JAK1/2 Mutations. CancerDiscov 7, 188-201,doi:10.1158/2159-8290.CD-16-1223（2017）.
[8]. Zaretsky, J. M. et al. Mutations Associated withAcquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 375,819-829, doi:10.1056/NEJMoa1604958（2016）.
[9]. Kato, S. et al. Hyper-progressors afterImmunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with AcceleratedGrowth Rate. Clin Cancer Res,doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-3133（2017）.
