靶向联合免疫辅助治疗转移性恶黑，曲折过后柳暗花明！
黑色素瘤是我国的罕见肿瘤之一，缺乏大规模前瞻性随机对照研究来支撑医疗决策。例如，BRAF V600型突变型皮肤黑色素瘤是否能照搬西方黑色素瘤治疗经验？下面介绍一例IV期黑色素瘤病例，维莫非尼治疗稳定病情2年余的临床经验，以期为大家提供临床实践参考。
文习之 博士
中山大学肿瘤防治中心
主治医师，硕士生导师
基本情况
临床诊断：患者女性，52，2018年4月5日行左侧腋窝包块切除术，病理诊断为转移性黑色素瘤。2018年4月19日行左腹壁肿物和腰背部肿物切除术以及左腋窝淋巴结清扫术。病理示左腹壁及腰背部肿物为恶性黑色素瘤，左腋窝淋巴结1/31（+）。PD-L1（30%+），CD3（T淋巴细胞+），BRAF V600E /V600K 突变（+）。胸腹部CT发现：双肺多发转移瘤（图1）。2016年曾行背部黑痣激光冷冻治疗。临床诊断：转移性黑色素瘤，背部皮肤来源可行性大，NCSD，TxN2bM1b，Ⅳ期，BRAF v600E/K（＋）。
第一阶段：
初始治疗：2018年5月患者开始口服维莫非尼 960mg，一日二次。因“皮疹、关节疼痛”减量至720mg 一日二次。2018年6月复查CT提示肺内病灶明显缩小，疗效判定“PR”。2018年9月复查CT示肺部病灶稳定。从2018年10月19日、11月10日加用帕博利珠单抗 200mg治疗2程。
第二阶段：
肝功能损害：2018年11月29日患者因“乏力1周”再次入院，无恶心、呕吐、腹痛、腹胀、厌油。查体示巩膜重度黄染。ALT 1220 u/L，AST 1462 u/L，LDH 803 u/L，TBIL 229.8 umol/L，DBIL 167.6 umol/L，IBIL 62.2 umol/L。肝炎病毒感染相关指标均为阴性。
上腹部MRI：肝脏大小形态正常，肝叶比例适中，边缘光整。肝实质内未见异常信号。肝内外胆道无扩张，胆囊不大，内无结石。肝穿刺术病理：（肝组织）肝细胞弥漫性水肿；肝组织汇管区扩大，纤维结缔组织增生并不全分隔肝组织成结节状，汇管区周围较多淋巴细胞和少许嗜中性粒细胞浸润。送检肝组织符合慢性炎症。
临床诊断：排除病毒性肝炎、肝转移瘤和胆道梗阻，患者肝功能异常考虑为免疫治疗相关性肝炎G4。
暂停PD-1单抗及维莫非尼治疗，并予糖皮质激素及护肝积极对症治疗后肝功好转（图2、3）。之后患者维持维莫非尼480mg 一日二次单药治疗并定期复查。
第三阶段：重新引入维莫非尼
2019年5月复查CT示肺部病灶较前稍大。2019年7月予帕博利珠单抗200mg治疗，同时继续口服维莫非尼480mg 一日二次，2019年10月，患者自行停用维莫非尼。
2019年12月复查CT示双肺转移瘤增大，肝S4有1.2cm的低密度灶；2020年1月CT示双肺散在分布多发结节影，均较前增大，左锁骨下窝见多发增大淋巴结影，左侧腋窝见增大淋巴结、融合成团，大小约2.9cm×2.4cm（图4）。疗效评价病情进展。
2020年1月患者在帕博利珠单抗200mg治疗基础上重启维莫非尼治疗。2020年5月复查CT示双肺多发转移瘤，部分病灶较前略有缩小；左锁骨下窝及左侧腋窝增大淋巴结较前缩小（1.6*1.4cm）（图5）。
病例总结
本例患者初诊时即为全身多发转移性黑色素瘤，转移部位包括淋巴结、皮下及双肺，考虑躯干部位皮肤来源，BRAF V600E/V600K突变阳性。患者一线接受维莫非尼治疗，疗效PR，在此基础上联合帕博利珠单抗治疗，在疗效最大化后撤退维莫非尼，试图转化为单纯免疫治疗。但患者在停用维莫非尼，单纯免疫治疗过程中出现了疾病进展，提示转化治疗失败。重新引入维莫非尼治疗后疗效恢复，至今仍保持应答状态，PFS已超过2年。本例患者在靶向联合免疫治疗期间曾出现4度治疗相关性肝损伤，经暂停抗肿瘤治疗及积极对症处理后肝功能恢复，随后逐一重启了靶向及免疫治疗，耐受良好。
专家点评
张晓实 教授
中山大学肿瘤防治中心
肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家，CSCO黑色素瘤专业委员会副主任委员，广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员，广东省抗癌协会黑色素瘤专委会名誉主任委员，广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员，广东省健康管理学会肿瘤防治分会副主任委员，广州市抗癌协会生物治疗专委会副主任委员 。
1. BRAF V600型患者的一线治疗选择
至今缺乏前瞻性研究评估晚期BRAF V600型皮肤黑色素瘤的初始治疗应该选择BRAF抑制剂还是PD-1抗体。Hamid等从头分析KN-001、KN- 002和KN-006研究，观察到在西方人群中 PD-1抗体帕博利珠单抗一线治疗晚期黑色素瘤，与野生型患者相比，BRAF突变型患者的ORR、PFS和OS无差异。但是，既往接受过靶向治疗患者的ORR、PFS和OS明显降低，是否提示BRAF突变型患者应该首选PD-1抗体治疗？
但在中国注册临床试验KN-151研究中，帕博利珠单抗有效率15%， 显著低于西方人群（ORR 34.3%）。相反，在维莫非尼单药和达拉非尼联合曲美替尼的中国注册临床研究中，中国患者的ORR和PFS与西方人相仿。因此，对于中国人BRAF突变型黑色素瘤而言，谨慎移植西方人经验。本例从一线治疗引入BRAF抑制剂维莫非尼，预计有效时间超过2年，印证了BRAF V600突变型中国黑色素瘤一线治疗选择BRAF抑制剂是恰当的。
2. BRAF突变型黑色素瘤患者的转化治疗
尽管缺乏循证医学证据支持，NCCN指南推荐：当BRAF抑制剂疗效最大化时应该考虑转化为免疫治疗。本例在治疗过程中，维莫非尼联合帕博利珠单抗治疗在稳定肿瘤的基础上，曾经停用维莫非尼3个月（2019年10月到12月），随后肿瘤进展，重新引入维莫非尼后肿瘤稳定。复习病理资料，患者肿瘤组织PDL1（+），CD3（+），属于PD-1抗体优势人群，但PD-1抗体单药治疗依旧失败，提示在中国患者谨慎进行转化治疗。
周启明 教授
华中科技大学协和深圳医院
主任医师，中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会青年委员，中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肿瘤消融治疗分会委员，广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员，广东省医学会肿瘤内科分会常委，广东省医院协会肿瘤防治专业委员会常委（生物治疗专业委员会副主任委员），广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委，深圳市医师协会肿瘤医师分会副会长，深圳市抗癌协会化疗专业委员会副主任委员，深圳市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员。
关注联合治疗相关毒性
为使靶向治疗和免疫治疗疗效最大化，靶向治疗联合免疫治疗成为一种趋势。IMspire150研究（维莫非尼联合考比替尼和阿特珠单抗）和KN-022研究（达拉菲尼联合曲美替尼和帕博利珠单抗）结果均支持联合治疗策略。值得注意的是，联合治疗在提高疗效的同时也增加毒性。本例采用维莫非尼联合帕博利珠单抗，出现4度肝毒性，及时治疗后缓解。本例的经验是无论靶向治疗还是免疫治疗，加强健康宣教，提醒患者和医务人员关注治疗相关不良反应，防止从轻症转为重症是保障治疗安全的关键。
