笃行致远——从临床研究数据看仑伐替尼在RAI-R DTC治疗中的价值

甲状腺癌是常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈上升趋势，2019年全国癌症报告甲状腺癌发病率位列恶性肿瘤发病谱中第七位，位列女性恶性肿瘤发病谱中第四位。甲状腺癌90%以上为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），其在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能，通过手术、TSH抑制治疗、或和131I内放射治疗，预后好, 生存期长，但仍有5%~20%的患者会出现局部或区域复发，10%~15%的患者会出现远处转移。放射性碘是转移性或不可切除的复发性DTC的重要治疗手段，但其中25%~66%的患者病灶会出现完全不摄碘、部分摄碘、或即使摄碘但病灶仍进展而成为放射性碘难治性DTC（radioiodine refractory DTC，RAI-R DTC），这部分患者的预后差，中位生存期为3～5年，10年生存率仅约10%。

RAI-R DTC有效治疗手段相对匮乏，因此成为甲状腺癌临床诊治中的难点与热点之一。近年来，随着对RAI-R DTC相关的分子病理机制研究逐渐深入，多个药物的临床试验陆续开展，已有多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）获批，为RAI-R DTC患者治疗带来了希望。本文将着重解读仑伐替尼（lenvatinib）应用于RAI-R DTC的关键临床研究，以期为临床诊疗提供更多策略思路，为患者提供更多治疗选择。

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黄 蕤

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回眸：

TKI在RAI-R DTC领域的探索之路

驱动基因异常以及其导致的信号通路异常是肿瘤形成的关键要素。在DTC中通常涉及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated protein kinase，MAPK）通路与磷脂酰肌醇-3激酶/苏氨酸丝氨酸激酶（phosphatidylinositol-3 kinase/serine/threonine kinase/mammalian target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）通路的异常活化。此外，肿瘤新生血管生成也是DTC发生与发展的重要因素。多靶点TKI既可以作用于这些信号通路中的关键位点（如RET，VEGFR，PDGFR，c-KIT和BRAF等），阻断信号通路的异常活化抑制肿瘤增殖，也可以作用血管生成通路中的多个位点（如VEGFR，FGFR，PDGFR），抑制肿瘤血管的生成。

多靶点TKI在RAI-R DTC治疗领域已经历了十余年的探索，表1归纳了已完成临床Ⅱ期和Ⅲ期试验的多靶点TKI药物，均表现出一定的客观缓解率（objective response rate，ORR）和无疾病进展时间（progression free survival，PFS）延长。其中索拉非尼通过完成局部晚期/转移性、RAI难治性DTC患者的多国多中心、随机、安慰剂对照、双盲III期研究（DECISION），于2013年在美国获得批准，成为首个获批用于治疗RAI-R DTC的靶向药物，2017年获得中国批准。

 

表1  多靶点TKI药物在RAI-R DTC领域的探索

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解读：

SELECT研究奠定仑伐替尼在RAI-R DTC领域的地位

甲磺酸仑伐替尼（乐卫玛）是日本卫材株式会社公司孤立研发的VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFR&α;、RET 和 KIT 的口服多靶点抑制剂。SELECT研究是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床试验，研究共纳入392例RAI-R DTC患者，随机接受仑伐替尼24 mg/天或安慰剂治疗直到疾病进展。主要终点为孤立影像学评估的PFS，次要终点为ORR、总生存（overall survival，OS）和安全性。该研究的主要结果于2015年发表在新英格兰医学杂志。2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性RAI-R DTC。

SELECT研究截至2013年11月15日的数据显示，与安慰剂相比，仑伐替尼较安慰剂显著延长了RAI-R DTC患者的PFS，中位值为18.3月对比3.6月，降低了79%的疾病进展风险（HR: 0.21, 99% CI: 0.14-0.31, P＜0.0001）（图1）。此外，仑伐替尼带来的PFS获益在各亚组分析中保持一致，包括存在骨转移和肺转移的患者，包括BRAF突变和RAS突变的患者。

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图1 SELECT研究仑伐替尼组相比安慰剂组的PFS曲线

仑伐替尼表现出良好的肿瘤控制率，该组患者ORR为64.8%，安慰剂组为1.5%；4例患者（1.5%）表现为完全缓解（complete response，CR），165例患者（63.5%）表现为部分缓解（partial response，PR），且有一半的患者的肿瘤较基线缩小超过了52%。此外，23%的患者表现为疾病稳定（stable disease，SD），因此整体的疾病控制率为87.7%（图2）。

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图2 SELECT研究仑伐替尼组患者靶病灶较基线的变化

研究显示仑伐替尼组患者达到首次缓解的中位时间为2.0月（95% CI ：1.9-3.5月），中位缓解持续时间为30月（95% CI： 18.4-36.7月），说明仑伐替尼的起效迅速，并能维持较久的肿瘤缓解状态。

在预设的最终分析时，仑伐替尼组和安慰剂组的中位随访时间均只有17月，OS均未达到中位值，此时仑伐替尼组相比安慰剂组的HR为0.73（95%CI： 0.50-1.07），但差异未达到统计显著性。这可能是由于DTC的恶性程度相对较低，自然病程较长，随访时间尚不足以观察到具有统计学意义的OS差异；本研究对照组87.8%的交叉率也有可能掩盖了OS上的差异。

不过，在研究预设的高龄患者亚组（>65岁）中，观察到仑伐替尼相比安慰剂显著延长了OS（仑发替尼组未达到中位OS，安慰剂组18.4月，HR=0.53; 95% CI: 0.31-0.91, P=0.020）。此外，在额外3年的随访后，2019年的ESMO大会上报道在转移灶≥1.0 cm肺转移患者亚组中，观察到了仑伐替尼相比安慰剂显著延长了OS，中位值分别为44.7月与33.1月（HR=0.63，95%CI，0.47-0.85， P=0.0025）（图3）。对于高龄患者和存在肺转移的患者，及早开始仑伐替尼治疗可能对此类患者的生存获益更大。

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图3  SELECT后续研究转移灶≥1.0 cm的肺转移患者仑伐替尼组与安慰剂组的总体生存曲线

 

安全性方面，仑伐替尼组的3级以上治疗相关不良事件（AE）的发生率为75.9%，以高血压和蛋白尿为代表。其他常见的治疗相关AE还包括腹泻、乏力、食欲减退、体重减轻等，但90%以上为1-2级的事件。针对SELECT研究的事后分析发现，常见的仑伐替尼相关AE通常发生于治疗开始的最初2月内，并随着治疗周期的延长发生率逐渐降低。

SELECT研究中82.4%的患者需要中断治疗，67.8%的患者需要下调剂量，引起剂量下调的不良反应包括腹泻、高血压、蛋白尿、食欲下降和低钙血症。仅有14.2%的患者需要终止治疗，中位治疗持续时间13.8月，中位用药剂量为16.8mg/天，为起始剂量的70%。研究还发现仑伐替尼治疗期间出现高血压的患者的ORR、PFS和OS好于未有急性高血压的患者，数据提示，如果治疗获益，大部分患者经过积极的AE管理和适度的减量可耐受长期治疗。

仑伐替尼的AE谱和其他多靶点TKI比较相似，但是高血压和蛋白尿还是需要临床医生重点关注的。建议在用药前进行性系统的评估，治疗过程中进行动态的检测和积极的管理。

 

探索：

RAI-R DTC一线系统性治疗的选择

当RAI-R DTC患者肿瘤负荷重，进展快，出现其他治疗无法控制的肿瘤相关并发症时，国内外学会美国甲状腺协会（ATA）、欧洲甲状腺协会（ETA）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）及中国临床肿瘤学会（CSCO）制定的指南均推荐了多靶点TKI药物。而随着越来越多的多靶点TKI在RAI-R DTC治疗领域研究数据的发布，如何更好地选择一线系统治疗，为患者争取最大程度的获益已成为临床关注的问题之一。仑伐替尼和索拉非尼作为目前仅有的两个公布了III期研究数据的TKI药物（表2），目前尚缺乏头对头的对比研究。在SELECT研究中，有25.3%的患者既往接受过TKI靶向治疗，即仑伐替尼属于二线治疗，这部分患者的中位PFS为15.1月，而既往未接受过TKI治疗的患者一开始就使用仑伐替尼，其中位PFS达18.7月；3.6月的延长可能意味着一线使用仑伐替尼治疗相比二线使用在PFS上会给患者带来更多的获益。有研究比较了索拉非尼和仑伐替尼相较于安慰剂，每增加一个质量调整生命年（quality adjusted life year，QALY）所需要的成本效益比（cost effectiveness ratio，ICER）分别为$64,067和$40,869，ESMO指南和NCCN指南对仑伐替尼给出了优先的推荐。但更值得临床医师关注的是，无论当仑伐替尼或索拉非尼作为一线药物治疗失败后，再更换为索拉非尼或仑伐替尼，均表现出与其Ⅲ期临床试验相当的ORR和PFS。

 

表2  SELECT和DECISION的研究人群与研究结果存在差异

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此外，仑伐替尼和索拉非尼两者的AE谱存在一定差异。仑伐替尼导致的高血压、食欲减退、恶心发生率较索拉非尼更高，而索拉非尼的手足综合征、皮疹/脱屑、脱发较仑伐替尼更为常见，这为制定临床治疗决策时提供参考因素。

小结

TKI治疗是目前进展性RAI-R DTC患者治疗的基石，但部分DTC患者在出现碘抵抗后的疾病进展仍是比较缓慢的，而TKI治疗不可避免的会使患者暴露于各种AE的风险中，因此TKI治疗的启动时机以及适用人群也是需要根据实际的临床情况来综合考虑的。

同时对TKI引起的AE的主动监测和积极处理，关注TKI治疗过程中AE的管理，尽可能的减少治疗中断、减量以及AE所致停药的发生，这对于患者达到预期的治疗效果是非常关键的，需要临床医生通过学习和实践去不断提高。

目前TKI仅改善部分特定特征的RAI-R DTC患者的长期生存，期待更多诸如仑伐替尼的靶向治疗以及联合治疗在RAI-R DTC领域研究数据的发布，为治疗决策提供可靠的循证医学证据，为临床实践提供有效且安全的利器，从而惠泽患者，改善预后。

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