2020 EBMT撷粹: 提高造血干细胞动员效率有助于移植后造血重建、加速康复
2020年8月29日-9月1日，第46届欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年会在线上、线下同时召开。本次EBMT会议内容丰富、涵盖了骨髓移植的各个领域，包括骨髓移植的适应证、合并症防治等方面，涉及大量的基础及临床研究，非常值得广大血液病领域的临床医生借鉴学习。值此之际，《中国医学论坛报》特别邀请业内权威专家接受访谈，为广大临床医生传递2020 EBMT前沿、解读重点。
本期访谈嘉宾上海市第一人民医院血液科宋献民教授，就“移植前造血干细胞动员”的相关问题进行了深入阐述。
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请您谈谈近年来我国在造血干细胞移植方面取得了哪些成绩
宋献民教授：
在造血干细胞移植方面，第一个重要的进步就是我国的单倍体移植已经比较普遍，国内很多单位具备条件和能力开展。2019年数据显示，在9000余例异基因造血干细胞移植患者中，约60%为单倍体移植。
此外，中国的血液病专家非常重视临床研究，在造血干细胞移植方面也取得了很多成果，对世界移植技术的发展和临床应用起到了积极的促进与补充的作用，如南方医院的移植后维持治疗，上海市第一人民医院单倍体造血干细胞移植GVHD的预防方案均获得了令人满意的效果。
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造血干细胞移植是很多白血病、淋巴瘤的标准治疗选择，请您谈一下，造血干细胞移植在我国开展的现状及应用前景
宋献民教授：
造血干细胞移植用于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等的治疗比较普遍，上海能进行造血干细胞移植的单位就有十余家，同时造血干细胞移植治疗的病种比较多。但仍存在一些问题，尤其是很多患者错过了移植治疗的最佳时机，或没有积极采取自体HSCT治疗或者异体HSCT来巩固治疗效果等。未来，我们需要进一步扩大移植患者的群体，使更多患者从造血干细胞移植治疗中获益。
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目前我国临床常用的干细胞动员策略是怎样的？
宋献民教授：
异基因造血干细胞移植供者的动员是标准的G-CSF动员，自体造血干细胞动员的策略主要分为单用细胞因子的动员以及化疗联合细胞因子的动员两种方式。国内目前对于淋巴瘤或者白血病需要自体造血干细胞移植的患者，更多采用化疗联合细胞因子的动员策略，单用细胞因子的策略在国内比较少。
最新EBMT会议中有两个关于干细胞治疗的动员策略的研究，EBMT摘要B399结果显示：多发性骨髓瘤患者移植前采用G-CSF+CY（1.5gr/m2）方案进行干细胞动员，动员效率并不比单独使用G-CSF更具优势。我国临床常用的环磷酰胺剂量是是2-4gr/m2，这个剂量下骨髓抑制程度较深，动员效果非常好，而该研究环磷酰胺的剂量较低，使用剂量的是1.5gr/m2，低剂量的环磷酰胺达不到一个很深的骨髓抑制作用，未能体现环磷酰胺+G-CSF的动员优势。目前国内还是应用化疗联合细胞因子的方案，除此之外，单用细胞因子联合其他新药如新的动员剂也有一定效果，但目前化疗联合细胞因子仍是首选的动员策略，而使用环磷酰胺和VP16的动员对患者肿瘤的控制也是有好处的。
另外一个研究（EBMT摘要B407）主要观察在多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者进行自体造血干细胞移植之前采用非格司亭（Filgrastim） 5μg/kg/12h 动员4天的效果。动员的主要效果主要是看外周血的CD34+细胞数量。该研究结果显示：采用非格司亭动员后，62.72%的患者的CD34+细胞数量达到2.0×106/kg（受者体重），37.28%的患者的CD34+细胞数量达到4.0×106/kg。从该研究结果来看，尽管自体移植要求周血所采集的CD34+细胞数量达到2.0×106/kg（受者体重），但这个数量相对较低，考虑到细胞动员的丢失问题，我们希望在自体移植中CD34+细胞数量达到4.0~6.0×106/kg，可以保证患者尽快恢复造血重建，该研究中达到4.0×106/kg仅有37.28%，所以自体干细胞移植中，单用细胞因子的效果不是非常让人满意的，应联合化疗药物进行动员。
从这两个研究看到，在自体干细胞移植中，不管单用低剂量环磷酰胺联合细胞因子或者单用细胞因子并不是非常理想，应该选择化疗药物联合动员，并应足量应用化疗药物（比如环磷酰胺2-4gr/m2）。目前国内主要联用大剂量环磷酰胺或依托泊苷（VP16）。
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患者移植后转归受到哪些因素的影响？加强干细胞动员是否会改善患者的移植后转归？
宋献民教授：
患者移植后转归的主要是患者本身、疾病和供者三个方面因素影响。患者的因素主要看患者的年龄和一般状况，疾病的因素主要看疾病的类型、移植时候的时机、移植时疾病的状态，供体的因素包括供体的年龄性别血型、与受者的相合程度、供着与受着的关系等。
干细胞动员与患者的移植的转归有一定相关性，动员效果好可以带来更好的造血重建，改善患者恢复的过程。EBMT中有两篇报道谈到这个问题。
有一篇报道（EBMT摘要B389）指出，自体造血干细胞移植术后+15天患者早期免疫重建，有利于长期生存。该研究为回顾性研究，6例患者有5例NK细胞重建很快，而这5例患者没有复发，得出结论是NK细胞联合T细胞可获得更好的抗肿瘤作用降低复发率。该研究的局限性是是例数太少，后续我们可以扩大患者数量观察NK细胞重建与自体移植疗效的问题。
另一篇报道（EBMT摘要B424结）指出，G-CSF动员的单倍体造血干细胞移植+PTCY方案，能够降低急性GVHD发生风险，并明确提出G-CSF动员也有利于aGVHD和cGVHD的控制。PTCY方案在欧美国家应用相对比较多，用确实在骨髓的单倍体造血干细胞移植获得较好的疗效，但是急性GVHD发生率高，而且对于外周血移植效果欠佳，II度以上的GVHD发生率在40%以上，因此探讨PTCY方案下如何降低GVHD发生率是很有意义的工作。该研究显示用G-CSF动员的单倍体移植+PTCY方案，能够降低急性GVHD发生风险。其机制可能与细胞因子的应用可以改变移植物的T细胞亚群、诱导免疫耐受有关。
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最后，请您谈谈我国在造血干细胞移植方面的展望
宋献民教授：
虽然国内造血干细胞移植，尤其是单倍体移植、异基因移植，开展的单位越来越多，而且整个技术水平提高非常快，患者的疗效也得到很好的保证，但是总的来看，我国在造血干细胞移植方面还有很多需要一起努力改进的地方。一些移植相关的关键问题如预处理的方案、病毒感染的防治、GVHD的预防、移植后复发的防治等仍有非常大的提升空间。首先希望今后更多的中心更多的医院积极参与到多中心临床研究中，促进我国以及世界移植技术的发展，其次需要重视基础研究，因为基础研究能够促进临床技术的改善和提高，如急性GVHD的发病机制，复发机制的探讨，会对移植策略的选择有指导意义。从临床问题出发的基础研究和对多中心研究的重视会更快促进移植技术的发展。
