三药联合抗EGFR单抗在CRLM转化治疗中的价值新思考

9月5日，2020默克肠癌精准论坛在北京、上海、广州多地同时连线启动，并进行线上直播。本次大会内容丰富，既包括晚期结直肠癌（mCRC）患者的全程管理，又包括不同基因类型mCRC的治疗新进展，全程专注结直肠精准诊疗，致力于传递结直肠癌诊疗领域最前沿的学术热点，探讨更优化的诊疗方案。
结直肠癌肝转移（CRLM）是临床常见的mCRC患者类型，部分患者初诊时已是CRLM，还有很多患者在治疗过程中进展为CRLM，关于三药+靶向药物在CRLM转化治疗中的价值，会上得到了多位专家的热烈讨论。同时，我们也有幸采访到中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授，请他围绕这一问题发表看法。

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刘云鹏教授

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科二级教授
主任医师、博士生导师；国务院特殊津贴获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO ）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO ）智慧医疗专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO ）结直肠癌专委会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专委会内科治疗专委会主委
中国医师协会肿瘤医师分会副会长
中国抗癌协会胃癌专委会常委、化疗专委会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会副主委、结直肠癌分会主委
中国老年医学会肿瘤分会副会长、精准医疗副主委
国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长
作为通信作者发表于JCO等杂志的SCI论文70余篇
主持国家科技重大专项和国家自然科学基金课题5项
获得中国抗癌协会科技二等奖1项；辽宁省科技进步一、二等奖各1项
获得全国五一奖章；首届“辽宁名医”、省优秀专家、省优秀科技工作者；市劳动模范、市创新型领军人才

转化治疗对延长CRLM患者生存具有重要意义

结直肠癌的转化治疗是指将不可切除的病灶转化成为可切除或NED的病灶，以影像学最大缓解为目标，适用于潜在可NED的结直肠癌患者，能够增加手术几率，降低术后复发和转移。

通过转化治疗，可为CRLM患者争取手术切除，从而延长患者生存，提高治愈可能。在对CRLM患者进行转化治疗时，需要考量多方面因素，包括患者因素、转化后局部治疗手段的倾向性、全身治疗方案的影响因素等，尤其还要考虑患者的基因状态（如RAS、BRAF、MSI）及肿瘤部位。对潜在可切除的CRLM患者，药物治疗的客观缓解率（ORR）与切除率呈正相关，因此提高转化治疗的转化成功率，需选择能带来较高ORR的药物。 

关于临床实践中，对RAS/BRAF野生型左半mCRC患者，会优先考虑选择哪种转化治疗方案的问题，刘云鹏教授表示，单纯从治疗效果来看，他会优先选择FOLFOXIRI +西妥昔单抗。此外，在考虑其他影响因素比如患者年龄和对治疗强度的耐受性时，FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗均可作为良好的治疗选择。

三药+抗EGFR单抗对RAS/BRAF WT左半mCRC转化治疗的地位和价值

多项证据提示，对RAS/BRAF WT左半mCRC患者，两药+抗EGFR单抗的ORR显著优于两药±抗VEGF单抗。

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孤立荟萃分析则显示，两药+抗EGFR单抗为左半患者带来更高的ORR。

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因此， 2020美国国立综合癌症网络（NCCN）/中国临床肿瘤学会（CSCO）指南一致推荐西妥昔单抗两药方案用于左半RAS/BRAF WT mCRC的转化治疗。

那么，三药+抗EGFR单抗是否优于三药化疗？关于这个问题，研究者们进行了积极探索。VOLFI研究提示，三药联合抗EGFR单抗显著提高RAS WT mCRC患者的ORR 。2020ASCO-GI公布的FOCULM研究是一项FOLFOXIRI联合西妥昔单抗一线治疗RAS/BRAF WT不可切除CRLM的转化治疗研究。结果提示，西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI较单纯三药化疗显著提高CRLM患者的NED（45% vs 13%）和ORR（64.4% vs 26%），并显著延长总生存（未达到 vs 33.2个月）。

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那么，三药+抗EGFR单抗是否优于两药+抗EGFR单抗？ESTER研究评估了西妥昔单抗+FOLFIRINOX治疗初始不可切除RAS WT或RAS/BRAF WT mCRC的ORR和中位OS。结果显示，西妥昔单抗联合三药能显著提高RAS/BRAF WT mCRC的切除率并延长生存。临床试验间接比较数据也显示，三药+抗EGFR单抗较两药+抗EGFR单抗用于转化治疗的ORR提高10%。2020年ASCO年会上公布的AIO CELIM2研究对比了西妥昔单抗或贝伐珠单抗+FOLFOXIRI治疗不可切除CRLM的获益。结果显示，对于RAS WT CRLM，西妥昔单抗+FOLFOXIRI较西妥昔单抗两药方案在ORR和OS具有数值上的优势，未来需要进一步随机临床试验加以验证。

谈及西妥昔单抗+三药方案在RAS/BRAF野生型左半mCRC转化治疗中的价值，刘云鹏教授指出，从疗效方面来说，三药联合西妥昔单抗肯定比单纯三药方案具有更高的ORR和R0切除率，患者具有更好的OS。患者如果能够耐受三药方案，一般也能够耐受三药联合西妥昔单抗方案，因为大多数毒副反应可能来自于化疗药物，在三药中加入西妥昔单抗时毒副反应并不会明显增加。

三药+抗VEGF单抗对于RAS/BRAF WT左半mCRC转化治疗的价值探讨

TRIBE研究亚组分析显示，与两药+贝伐珠单抗相比，三药+贝伐珠单抗治疗RAS/BRAF WT左半mCRC患者未能明显提高ORR和OS。2020美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的一项纳入五个随机试验的荟萃分析比较了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与双药+贝伐珠单抗治疗初始不可切除mCRC患者获益。结果也显示，三药+贝伐珠单抗在RAS/BRAF WT左半mCRC中较贝伐珠单抗+两药方案没有提高生存。

此外，2020 ASCO-GI公布的系统性回顾及荟萃分析还显示，两药+抗EGFR单抗一线治疗RAS野生型左半mCRC的ORR、OS、PFS显示出优于三药+贝伐珠单抗的趋势。

综合以上证据，贝伐珠单抗+三药方案对于RAS/BRAF WT左半mCRC一线治疗的ORR和OS不优于贝伐珠单抗+两药方案，且疗效低于西妥昔单抗+两药的标准方案，故贝伐珠单抗+三药方案不应推荐用于RAS/BRAF WT 左半mCRC的一线治疗。

因此，合理应用三药+抗EGFR单抗，可以最大化RAS/BRAF WT mCRC转化治疗的价值。通过优化剂量调整和不良反应管理，三药+西妥昔单抗可成为适合强烈转化治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者的有效治疗选择。

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对此，刘云鹏教授表示，对于RAS/BRAF野生型mCRC患者的转化治疗，三药化疗联合靶向药物是常用选择。如果是左半患者，则以高转化率为选择药物的标准，此时应优先选择西妥昔单抗。如果患者体质较弱，无法耐受高强度治疗，则可以给予两药联合西妥昔单抗治疗，而非两药联合贝伐珠单抗治疗。总之对于RAS/BRAF WT左半患者来说，应在西妥昔单抗选择的基础上，考虑联合两药或三药方案。