从肺腺癌转变为肉瘤样癌，这位晚期肺癌患者到底怎么治？

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病理活检一直是临床治疗方案选择的金标准，但是肿瘤异质性是众所周知的恶性肿瘤的重要特征，因此以肿瘤细胞特征来决定诊疗方案是否准确？我们在临床中发现1例在治疗过程中病理发生变化的肺癌患者，现将治疗经过分享如下：

 

1. 病例基本信息

 

姓名：某某某   性别：男    年龄：xx岁。

 

主诉：咳嗽、痰中带血月余。

 

既往史：个人史，家族史：无特殊，无吸烟史。

 

查体：T：36.6℃，P：102次/分，R：20次/分，BP：112/69mmHg，神志清，精神可，颈部浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹软，无腹痛腹胀。双下肢无水肿。病理体征未引出。

 

2. 抽丝剥茧，探寻病因

 

现病史：患者无明显原因及诱因下出现咳嗽、咳痰，少量白色痰，并出现胸痛并痰中带血丝，量不多，为求进一步诊治就诊于潍坊市中医院。

 

检查：胸部CT示：右肺上叶后段肺癌并双肺内多发转移瘤、纵隔淋巴结肿大转移，建议结合临床进一步检查，右肺胸膜局限性肥厚。

 

2019-10-22潍坊市人民医院胸部CT平扫+强化：右肺上叶后段肺癌并双肺内多发转移瘤、纵隔淋巴结肿大转移，建议结合临床进一步检查，右肺胸膜局限性肥厚。

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临床诊断：右肺上叶恶性肿瘤（cT4N3M1a，IVA，对肺、淋巴结）。

 

肝胆胰脾及双肾CT未见异常，左附件囊性占位，建议必要时进一步检查。

 

颅脑MR平扫+强化：未见异常。

 

全身骨显像：未见异常。

 

基因检测：ALK（+），EGFR18、19、20、21（-），KRAS（-），ROS1（-）。

 

2019-10-23行CT引导下穿刺活检（右肺）病理：低分化癌，结合免疫组化考虑腺癌伴鳞样分化。

 

3. 临床诊疗方案

 

结合患者病情及体质状况，于2019-10-27行“多西他赛60mgd1,8+顺铂30mgd1-4”方案化疗。

 

4. 循序渐进，化疗改靶向，以期有效

 

辅助检查：2019-11-18行胸部CT评估DP方案疗效，发现病情较前稍有进展。

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诊疗方案：考虑患者病情进展，结合既往病理活检为低分化腺癌，且伴有ALK阳性突变，故于2019-11-18行“克唑替尼 250mg qd”靶向治疗。

随访：患者出现咳嗽、少痰，间断咯血，多呈鲜血，夜间著，逐渐加重至20ml/日，间断口服“三七粉、云南白药”治疗，效果不显著。

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鉴于患者的病情，于2020-04-13复查胸部CT示右肺肿块较前增大，评估疗效疾病进展（PD）。根据临床研究，考虑患者出现克唑替尼的耐药，遂始口服“阿来替尼”靶向治疗。

 

5. 症状缓解，但是病情进展，何去何从？

 

患者在改用“阿来替尼”治疗口服3周后咯血较前减轻，为暗红色，约10ml/日。2020-05-11复查胸部CT明显好转，出现右上肺间质病变，给予止血、化痰治疗；结合病情，考虑1月的阿来替尼治疗有效，继续阿来替尼治疗。

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2020-05-25复查胸部CT较前PD，右上肺间质病变加重。2020-05-25颅脑MRI平扫+强化：左侧放射冠区异常信号，右侧顶骨异常信号，考虑转移瘤。2020-05-27全身骨显像：右侧顶骨放射性异常增高，建议进一步检查。

 

6. 病理是否发生改变？如何确定下一步诊疗方案？

 

患者病情快速进展，为了进一步明确病情，首先于2020-05-29完善支气管镜检查，病理结果显示（右肺上叶后段）分化极差的恶性肿瘤，结合免疫组化可符合肉瘤样癌。

 

免疫组化结果（蜡块号：X2006060-0）：ALK（弥漫强+）、PD-1（-）、PD-L1（肿瘤细胞弥漫强+，＞90%，间质细胞阳性比例不易判断）、CK广（个别+）、CK8/18（少许+）、EMA（-）、CD30（个别+）、CD3（散在+）、LCA（散在+）、CgA（少许+）、TTF-1（-）、CK7（-）、CK5/6（-）、P63（-）、CD56（-）、Syn（-）、Vimentin（+）、CD31（少许+）、CD34（少许+）、Calretinin（-）、Desmin（-）、SMA（-）、MyOD1（-）、Ki-67指数（80%）。

 

患者的病理检测发生改变，为了进一步明确，于 2020-06-05行经皮下肺穿刺活检，病理示（右肺穿刺）分化差的非小细胞癌，结合免疫组化，部分为浸润性腺癌（约占10%），部分为肉瘤样癌（约占90%），考虑为治疗后改变。

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院内病理专家联合临床专家讨论后认为：肉瘤样癌伴随PD-L1高表达。

 

治疗方案：化疗联合免疫治疗（PD-1抑制剂240mg+卡铂0.4g+培美曲塞二钠 0.8g）。

 

目前疗效随访中患者出现新发脑转移、脑水肿，原发脑转移灶有所增大，评估病情进展。

 

嘉宾讨论 

 

本例患者虽然在治疗过程中经历了化疗、克唑替尼、阿来替尼治疗，但是病情进展迅速，后来病理显示低分化腺癌转化成肉瘤样癌，采用化疗联合免疫治疗，其难点在于病理变化的原因是什么？免疫治疗对于肉瘤样肺癌的疗效如何？本期在线嘉宾也各自抒发了精彩的讨论：

 

1. 病理变化的原因？

 

肉瘤样癌是肺癌的一种形态，包括巨细胞、梭型等，可以包含腺、鳞成分，一般超过10%即可确诊；一般需要全部手术样本来确诊。本例患者首次诊断低分化腺癌，是否存在鳞样分化，需要借助免疫组化确诊，基因检测也发现ALK阳性；而后期ALK阳性抑制剂疗效不佳，是否患者本身就存在肉瘤样癌？在2次穿刺逐渐体现出肉瘤样癌的“恶性本质”，最后在第3次穿刺时，发现腺癌成分消失，确诊是肉瘤样癌。

 

而患者的ALK基因检测在前后的检测存在不一致的现象，可能原因有二：一是检测方法的不同，ALK作为融合基因，PCR与二代测序（NGS）检测的结果可能存在差异；二是肿瘤细胞的异质性，尤其是本例患者可能本身就存在肉瘤样、腺癌样、鳞癌样等多种肿瘤细胞的混合。因此患者在ALK治疗中，有效时间比已发表的临床研究中的中位生存时间偏短，也给未来肺癌患者的治疗提供了借鉴。在末次病理组织检测中仍然出现ALK阳性，但是做二次靶向治疗时（阿来替尼），为何没有获得疗效？

 

2. 靶向治疗的期间，发生咯血其原因是什么？

 

本例患者在口服靶向治疗药物阿来替尼后，出现间质性肺炎后伴随咯血，其原因是患者本身疾病？还是靶向治疗的副作用？宋勇教授团队结合病情分析认为是疾病本身引起，气管周围发生渗血；诊疗团队在影像科协助下对患者CT资料进行三维重建，发现当患者出现间质性肺炎时，患者的小气管发生堵塞，出现细支气管的渗血。因此，本例患者是因为疾病本身引起的咯血，而非靶向治疗的副作用。

 

3. 脑部转移灶急速增大是否属于免疫治疗的超进展？

 

ALK抑制剂在治疗过程中，一般不建议随意放弃，容易引起疾病的进展。专家分析认为，本例患者的脑部转移灶在免疫治疗后出现脑部快速进展，由于在早期的评估存在不完善，而且不能确认是否属于在确诊腺癌后即发生脑转移。患者在5月25日处于可疑脑转移，但尚未明确，在靶向治疗期间缺乏头颅的评估，因此患者是否是在靶向治疗期间出现的脑转移进展？专家一致认为患者在免疫治疗期间出现的脑部转移灶快速进展，尚不能属于超进展定义。

   

4. 复杂的肉瘤样肺癌，在临床治疗中如何选择？

 

肿瘤细胞的异质性是肿瘤患者在临床治疗中，疗效不佳的一个主要原因；本例患者在第三次发现病理为肉瘤样癌后，简单解释了ALK靶向治疗效果不佳的原因。但是后续治疗缺乏临床指南，我们首先采用了免疫治疗联合化疗，效果评估提示疗效稳定；同时患者存在脑转移，是否联合脑部放疗？如果患者进展，下一步是否可以联合抗血管生成治疗呢？末次病理检测ALK融合阳性，是否要再次联合应用ALK抑制剂？

 

在治疗中，患者的病理始终是临床决策的关键依据，因此本例患者是否可以对肺部的组织进行基因测序？或者对脑脊液检测，然后和肺部病理进行对比？

 

5. 患者的PD-L1仍高表达，是否可以继续免疫治疗？

 

患者在完成粒子治疗时，取标本做病理示：腺癌伴肉瘤样变，且PD-L1高表达；那么是否需要继续联合免疫治疗？专家分析认为可以考虑四药联合：培美曲塞+卡铂+血管生成抑制剂+PD-L1抑制剂，继续治疗；有机会的话，可以进行脑脊液的基因测序，为进一步方案制定提供依据；另外，可以做局部血管的检查，为后续的血管抑制剂如安罗替尼应用提供依据。

 

宋勇教授总结认为：首先病理应该是存在肉瘤样变伴随腺癌，属于肿瘤的高度异质性，本例患者证据可能体现在对ALK抑制剂的无进展生存（PFS）较短；其次，粒子治疗期间的病理出现大量坏死，表明免疫治疗可能有效；最后，是否需要获得更多的方案制定依据？如肿瘤组织与脑脊液的多基因测序；而且脑部多发转移，建议联合全脑放疗，因为此时脑部的转移灶可能是对生命影响的最重要因素，多药联合也需要注意不良反应。