王炸组合！溶瘤病毒联手CAR-T细胞疗法，治疗实体瘤如虎添翼
近几年来兴起的CAR-T细胞疗法可谓是肿瘤免疫治疗中的一匹黑马，它的出现代表了个性化癌症治疗的重大进步，特别是给血液系统恶性肿瘤患者带来重生的希望。
2017年更是被称为CAR-T疗法的元年。这是由于FDA在2017年先后批准了全球首先的两个，也是目前仅有的两个CAR-T细胞疗法商业产品：诺华的Kymriah（淋巴瘤）与吉利德的Yescarta（白血病），由此癌症免疫治疗进入了一个新时代。
而说到“溶瘤病毒”，大多数的患者可能一脸懵逼，这个陌生且崭新的概念和大家非常熟知的疗法完全不同。
就在2020年8月7日，国家药品监督管理局药品评审中心发布了“关于公开征求《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（征求意见稿）》意见的通知”，将溶瘤病毒摆在了国内患者的面前。
其实早在2015年，FDA已经批准了首个溶瘤病毒疗法T-VEC，用于不能手术的局部晚期或转移性恶性黑色素瘤，这是一种携带重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的I型单纯疱疹病毒病毒（HSV-1）。只不过近年来常与PD-1单抗（如Keytruda、Opdivo）、CTLA-4单抗（如Yervoy）等免疫检查点抑制剂共同施用，以及与全身化疗或放疗的联合，以求增强临床疗效和扩展适应症。
那么两种“王牌”疗法联用是否会碰撞出“不一样”的火花呢？一项2020年9月2日发表于国外知名杂志《Science 转录 Medicine》上的临床研究结果，对此进行了大胆的尝试！
奇妙碰撞！溶瘤病毒联手CAR-T疗法，王炸组合！
在这项新的研究中，来自美国希望之城的研究人员将两种强效的免疫疗法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法结合起来，成功地靶向和根除单独用CAR-T细胞疗法很难治疗的实体瘤。
在此临床试验的临床前研究中，研究人员们早已通过对溶瘤病毒进行基因改造，使之进入肿瘤细胞，并诱导它们在肿瘤细胞表面上表达CD19蛋白。然后，他们能够使用靶向CD19的CAR-T细胞来识别和攻击这些实体瘤。
当溶瘤病毒被添加到癌细胞中后，它迫使大量的CD19在癌细胞表面上表达（紫色）。图片来自 City of Hope
参与这项研究的Saul Priceman博士说：“此研究表明溶瘤病毒是一种强大而有前途的方法，可以与CAR-T细胞疗法战略性地结合起来，以便更有效地靶向实体瘤。两者的结合有强大的协同效果。”
此外，这个治疗平台解决了使得实体瘤难以用免疫疗法治疗的两大挑战。CAR-T细胞可以靶向的实体瘤靶点是有限的。再者，实体瘤周围是所谓的免疫抑制性肿瘤微环境。当一个CAR-T细胞试图进入肿瘤、存活并杀死癌细胞时，这种肿瘤微环境的存在使得它不能有效地做到这一点。
因此，研究人员设计这种溶瘤病毒是为了让它能够做擅长的事情。待它进入癌细胞，利用细胞自身的分子机器进行自我复制，并能够对癌细胞进行重编程，使它们表达一种截短的CAR-T细胞靶点：CD19。据研究报道称，他们在三阴性乳腺癌细胞系、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌和脑瘤细胞中成功地做到了这一点。
这项临床试验将首先在实体瘤患者中测试OV19t的安全性。如果发现这是安全有效的，那么就可以依次测试溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法。该临床试验预计将于2022年开始。
动员患者全身免疫反应，用溶瘤病毒“杀癌”
首款获得权威监管机构批准的溶瘤病毒来自中国，是由上海双威生物技术有限公司生产的名为H101的转基因腺病毒。2005年时，H101获得中国国家食品药品监督管理局的批准，用于治疗头颈癌。
溶瘤病毒首次闻世于中国，薪火相传，却最终成名于世界，这不得不说到T-VEC（laherparepvec）。
T-VEC是一种经过基因改造的疱疹病毒（目前已被批准用于治疗黑色素瘤），直接注射到肿瘤内部，病毒一方面可以裂解肿瘤，另一方面由于基因改造携带了一些天然免疫的激动剂，可以进一步增强免疫反应；此外，更为重要的一点是，肿瘤里面有病毒在活动，人体的免疫系统即使一开始不知道那个地方长了肿瘤，但是病毒也是入侵者，理应派免疫大军去杀灭——结果，免疫系统到达目的地就会发现原来这地方不仅仅有病毒，更可怕的是癌症；因此，肯定会加派人手来对付癌症。
总的来说，溶瘤病毒的设计理念，其实是三重抗癌：直接裂解癌细胞、“打草惊蛇”吸引免疫系统来攻击、基因改造后携带天然免疫的刺激剂可以进一步促进抗癌免疫反应。
其实T-VEC的获批基于关键的Ⅲ期临床研究结果。回访4年，所有接受T-VEC治疗的患者整体缓解率达到31.5%，其中完全缓解率高达16.9%。对于分期较早（Ⅲb~ⅣM1a期）的转移性疾病患者，死亡风险降低了约50%，近25%的患者达到或接近临床中“治愈”的标准。
这还不是最让人惊喜的，在现实世界临床应用中，接受T-VEC治疗的患者，整体缓解率达到了88.5%，完全缓解率更是高达61.5%！这组数据不管对于任何癌种来说都是惊人且具有突破性的！
【机不可失！T601治疗实体肿瘤临床试验正在开展！】
基于牛痘病毒而研发的溶瘤病毒T601由天士力公司持有完全知识产权，适应症为晚期恶性消化道实体肿瘤。
T601具备靶向溶瘤和靶向化疗的双重作用，通过对野生型痘苗病毒进行基因改造，实现靶向溶瘤的作用，在杀伤肿瘤细胞和肿瘤组织的同时，不会对正常细胞和组织造成损害。同时，T601还携带前体药物转化酶基因，可实现靶向化疗的效果，在有效杀伤肿瘤细胞和肿瘤组织的同时，可避免传统化疗药物对正常细胞和组织的损害，从而避免传统化疗的全身毒副反应，极大减轻患者的痛苦。
临床前研究数据显示，T601对多种恶性实体肿瘤，特别是消化道恶性肿瘤，具有良好的抗肿瘤活性。详细纳入及排除标准可咨询无癌家园（400-626-9916）。
如何释放身体内的“抗癌力”？CAR-T疗法将让患者获益更多
与其他免疫治疗技术一样，CAR-T细胞疗法旨在加强免疫系统内在的抗癌能力，这种疗法是从患者的血液中提取T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”（CAR）。
随后，这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增，再被输注回患者体内，从而增大CAR T细胞在体内的存活几率。一旦存活，CAR T细胞将继续在患者体内繁殖，就像是一支装备了最新武器，训练有素的军队，随时会对癌细胞展开无情的攻击。
CAR-T细胞疗法的临床试验目前涉及到了部分儿童和成年人的血液癌症，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等，以及部分实体肿瘤。
那么临床试验中的CAR-T疗法的治疗效果与医师在现实世界中的临床情况是否相符呢？针对这个疑惑，莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）在美国组织了一个由16家癌症治疗机构组成的联盟，目的只是想确定在ZUMA-1临床试验中看到的安全性和有效性对于使用目前市售的CAR-T疗法治疗的患者是否相似。
Yescarta（axicabtagene ciloleucel）是第一种被批准用于治疗成人大B细胞淋巴瘤的CAR T细胞疗法。而导致其批准的便是ZUMA-1临床试验（有83%的患者对该疗法有反应，其中58%的患者有完全反应）。
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研究数据显示，CAR-T持久应答率令人鼓舞
该联盟收集了298例完成单采术的患者的回顾性数据，这是去除患者T细胞的过程，目的是制造和管理Yescarta。
需要指出的是，这一组中有129名患者（43%）没有根据ZUMA-1合并症合格标准进行CAR T细胞治疗的资格，总共有275名患者（92%）接受了Yescarta输液，在ZUMA-1试验中，有108位患者接受了Yescarta。
该杂志的通讯作者Frederick Locke博士说，“我们的分析发现，与ZUMA-1试验结果相比，我们组患者的总体缓解率为82%，估计的12个月持久缓解率为47%”。
另外，他还补充，“即使在合并症很严重的患者中，持久的应答率也令人鼓舞，这表明患者无需满足ZUMA-1资格标准即可受益于阿昔单抗基因西洛韦酯。”
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现实环境中，CAR-T表现甚至更优秀！
我们都知道，CAR-T疗法最让人担心的，就是它的一个不良反应——细胞因子风暴（CRS），当大量细胞因子（由免疫细胞释放的小蛋白）迅速释放到血液中时，就会发生这种免疫过激反应，临床表现就是发烧、心跳加快、呼吸困难和血压低。
在ZUMA-1试验中，接受Yescarta治疗的患者中有11%经历了严重的CRS。但是令人惊讶的是，在现实环境中，该指趾较低，为7%。
这仿佛说明了，现实环境中的CAR-T疗效甚至更好！
共同第一作者兼助理研究员Michael Jain博士说，“我们的观察结果是由于与ZUMA-1相比，tocilizumab和皮质类固醇的使用量更大，这与不断发展的毒性管理实践模式相吻合，”
作者认为，这项研究表明，患者无需满足ZUMA-1资格标准即可从Yescarta受益，包括年龄上限和患有基础疾病的患者。
小编有话说
除了上述报道的CAR-T疗法的临床研究外，目前国内正在积极开展实体瘤的CAR-T临床研究。若想了解更多关于CAR-T疗法的最新国内外前沿研究请持续关注无癌家园位点。
近年来，医学研究者们已经做出了相当大的努力开发新的攻克实体瘤的新技术，竭尽全力地采取组合疗法。无癌家园医学部相信在不久的将来，越来越多的临床前/临床试验数据能够不断涌现，充分展示新型细胞免疫疗法治疗实体瘤的真正实力。
参考文献
1.https://stm.sciencemag.org/content/12/559/eaaz1863
2.https://medicalxpress.com/news/2020-09-scientists-powerful-immunotherapies-eradicate-solid.html
3.https://www.news-medical.net/news/20200514/More-cancer-patients-could-benefit-from-CAR-T-cell-therapy-Moffitt-study-suggests.aspx
