纳武利尤单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者的循证医学实践病例分享

肺癌高居我国患者恶性肿瘤之首位。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，且多数肺癌患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，因此备受临床关注。2018年，欧狄沃®（纳武利尤单抗）在中国获批上市，中国非小细胞肺癌进入了免疫治疗时代。

既往对于免疫药物的使用有很多顾虑，譬如患者的病理类型、PD-L1表达情况、治疗线数、联合用药方式等是否会影响免疫治疗的疗效；其副作用与作用持续时间也是临床医生关注的热点之一。医脉通有幸邀请到湖南省肿瘤医院蒋文娟教授，为大家分享了一系列纳武利尤单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者的循证医学实践经典病例，并邀请湖南省肿瘤医院杨海燕教授进行了精彩点评。分享如下。

01    病例介绍

 

 

病例介绍专家

1-1.png

 

➤ 案例1：

 

石x，男性，65，既往无吸烟史。2017年5月因“右侧胸部持续性胀痛”就诊，行胸部CT检查提示“右肺上叶后段占位性病变，累及邻近胸膜及肋骨；C5-7颈椎体、T5右侧椎板及棘突改变，考虑骨转移”，右肺肿块穿刺病理提示“分化差的癌，结合免疫组化标记考虑为鳞癌”，免疫组化：CK（+++）、CK7（+++）、TTF-1（-）、Naspin（-）、P40（+）、P63（+）、CK5/6（小区+）、ALK（-），基因检测提示无驱动基因敏感突变，PD-L1检测为阴性。诊断为“原发性支气管肺癌 右上肺周围型 鳞癌 cT4N0M1 Ⅳ期 骨转移”。

 

2017-06-23至2017-08-16予GP方案+重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）化疗3周期，疗效评估为SD（肺部病灶）；后因右肺肿块侵犯胸椎所致疼痛剧烈，同时复查CT提示骨转移病灶范围较前增大，遂于2017-09-25至2017-11-14针对右肺肿块及T3-T5转移瘤行姑息性放疗，同时配合TP+恩度方案化疗1周期。2017-12放化疗结束1月后复查CT提示右上肺肿块稍增大，骨质破坏范围进一步增大，同时患者疼痛也较前加重，增加吗啡类止痛药物剂量无法达到良好的控制，整体考虑病情控制欠佳，疗效评估为PD，与患者及家属商议后，换用免疫治疗方案。

 

2018-01-03至今，予纳武利尤单抗200mg（3mg/kg）Q2w治疗，患者治疗2周期后疼痛逐渐缓解（盐酸羟考酮剂量从140mg逐渐降至20mg），疗效评估为持续PR。患者在免疫治疗期间出现的不良反应为II度甲状腺功能减退，口服甲状腺素片后恢复正常。

1-2.png

图1 患者免疫治疗前（2017-12）、免疫治疗1个月（2018-04）、12个月（2018-11）、31个月（2020-07）的CT变化情况

 

➤ 案例2：

 

黄x，男，64岁。2016年10月因“咳嗽、咳痰”就诊，行胸部CT检查考虑“右上肺癌并右肺门淋巴结转移可能性大”，右肺肿块穿刺活检示“非小细胞癌，倾向低分化腺癌”，免疫组化：HCK（+）、P63（弱+）、CK5/6（-）、TTF-1（++）、Ki-67（90%）、CK8/18（++），基因检测：KRAS突变，PD-L1表达未测。诊断为“原发性支气管肺癌 右上肺周围型 倾向低分化腺癌 cT4N2M1 Ⅳ期 左肺、脑、骨转移 ”。

 

2016-11-20至2017-04-24患者予培美曲塞+顺铂方案化疗4周期，疗效评估为PR，后继予培美曲塞单药维持治疗2周期，2017-05复查CT提示肺部肿块增大，考虑病情进展，一线PFS达6个月。2017-06-03至2018-04-21，改用多西他赛+贝伐珠单抗治疗11周期，疗效评估为SD，2018-05复查CT提示病灶较前增大，考虑病情进展，二线PFS为10个月。遂于2018-05起，更换纳武利尤单抗200mg（3mg/kg）Q2w治疗至今，疗效评估为持续PR。免疫治疗期间出现的不良反应为II级免疫相关性肺炎，对症治疗后好转。

1-3.png

图2 患者2018-04、2018-07、2019-02及2020-05复查的胸部CT变化情况

 

➤ 案例3：

 

言x，男性，51岁。患者2016年4月因“咳嗽、咳痰3月”就诊，行CT提示“右肺占位性病变，伴纵膈淋巴结转移”，EBUS-TBNA淋巴结活检（送检11R，7组淋巴结）病理回报示“淋巴结转移性低分化鳞癌”，免疫组化：CK5/6（+）、syn（-）、CD56（-）、CD45（+）、TTF-1（-）、CK7（-）、Ki-67（30%），诊断为“原发性支气管肺癌 右肺中央型 鳞癌 cT2N4M0 IIIb期”。

 

2016-05至2016-07予GP方案治疗2周期，后改用TP方案化疗1周期联合同步放疗，2016-07-26行三维适形调强放疗，共计30次，PTV50GY/30次，GTV66GY/30次。放疗结束后复查CT提示肺部肿块缩小，疗效评估为PR。

 

2017年6月患者因腰痛至医院复查CT示腰椎、髂骨多发转移，遂于2017年7月6日在CT引导下行L4椎体右侧横突及髂骨、髂窝转移瘤活检+氩氦刀冷冻消融+左侧髂窝肿块穿刺置管引流术，病理报告：（L4椎体右侧横突）结合病史及免疫组化标记符合转移性低分化鳞癌。2018-08复查骨盆MR提示左侧髂骨、腰椎肿瘤呈消融术后改变，病灶仍不均匀明显强化；右侧髂骨、左侧坐骨、右侧股骨头骨质信号异常，考虑骨转移瘤。

 

2017-08-06至2018-03-28共行多西他赛+阿帕替尼治疗7周期，疗效评估为SD，2018-01复查时发现患者腰椎多发骨质破坏较前略增大、腹膜后淋巴结同前，2018-03骨质破坏持续增大、腹膜后淋巴结增大（1.6cm），2018-06 CT提示多发骨质破坏进一步增大，腹膜后淋巴结增大至2.6cm，腰痛明显，疗效评估为PD。

 

遂于2018-06至今，予纳武利尤单抗200mg（3mg/kg）Q2w治疗，2018-09第一次评估，腹膜后淋巴结明显缩小，患者疼痛在使用1周期后明显缓解，后疗效判定为持续PR，且在免疫治疗期间未出现严重不良反应。目前患者PS为0分，仍在继续治疗中。

1-4.png

图3 患者2018-06免疫治疗前、2019-03治疗9个月及2020-03治疗23个月的CT变化

 

02    病例点评

 

 

病例点评专家

1-5.png

点评要点

1. 纳武利尤单抗在真实世界中能为晚期NSCLC患者带来生存获益，而且不受患者PD-L1表达的影响。

 

2. 免疫治疗具有长拖尾效应，可为患者带来长期的生存获益，以上病例中患者均持续治疗两年以上。

 

3. 免疫治疗与局部放疗、抗血管生成治疗可能具有协同增效的作用，既往接受过此类治疗的患者可能从中获益。

 

4. 通过基线检查、密切随访、定期复查等可对免疫治疗不良反应进行较好的管理，有效的全程管理对于长期用药的患者也是非常重要的。

 

03    总结

 

欧狄沃®为中国上市的首个免疫检查点抑制剂，被获批用于EGFR和ALK阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗。当前，以PD-1抑制剂为代表的药物在晚期肺癌中的地位越来越重要。

 

这三个病例中，既有肺鳞癌又有肺腺癌患者，PD-L1表达有阴性也有未知，相同的是，三个患者均使用了纳武利尤单抗进行治疗，而且病情都得到了有效控制，每个患者的用药时间都超过了2年，PFS目前尚未达到，证实纳武利尤单抗在真实世界中能为晚期NSCLC患者带来生存获益，而且不受患者PD-L1表达的影响，同时，也提示了免疫治疗具有长拖尾效应，可为患者带来长期的生存获益。

 

这三例患者在免疫治疗前均使用过抗血管生成药物治疗，也进行过局部放疗，提示我们免疫治疗与局部放疗、抗血管生成治疗可能具有协同增效的作用，既往接受过此类治疗的患者可能从中获益。这些患者在治疗过程中，均未出现严重不良事件，通过基线检查、密切随访、定期复查等可对患者的免疫治疗副作用进行较好的管理，同时，提示我们，对于长期用药的患者，有效的全程管理也是非常重要的。