食管癌免疫治疗的新进展和挑战

食管癌（EC）是全球第六大常见肿瘤。中国是食管癌高发国家，发病率与死亡率均占全球的一半以上。近年来，免疫检查点抑制剂等新药或新模式的出现，为中国食管癌患者带来了新的治疗选择和希望。近日，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会成立大会暨首届学术大会于2020年8月29日北京顺利召开，会议期间，中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授就食管癌免疫治疗的新进展和挑战进行了介绍。

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晚期食管癌的免疫治疗

 

 

目前国内外已经开展多项免疫检查点抑制剂应用于晚期食管癌辅助治疗的临床试验。

 

一

PD-1抗体在晚期食管癌的后线（2L+）治疗

 

1.ATTRACTION-01研究

 

ATTRACTION-01是一项来自日本的开放、多中心Ⅱ期临床研究，探索了纳武利尤单抗用于治疗标准化疗失败的食管癌的临床疗效。在入组的64例可评估病人中，客观缓解率（ORR）达到17.2%，反应持续时间（DoR）为11.17月，中位总生存（OS）达到10.8个月，两年生存率达到17.2%，也就是说17.2%的晚期食管癌后线患者还能有超过2年的生存期。提示纳武利尤单抗在晚期食管鳞癌患者的后线治疗中具有良好的安全性和疾病控制率。

 

2.KEYNOTE-028研究 

 

KEYNOTE-028 研究是一项评估帕博利珠单抗用于PD-L1阳性的进展期食管癌或者胃食管交界癌的多中心Ib期研究。该研究共入组23 例PD-L1 阳性的晚期食管癌患者，中位年龄65 ，其中鳞癌患者17 例，食管胃结合部腺癌5例。目前的研究结果显示ORR达到了30%（40%腺癌，29%鳞癌），中位DOR未达到（5.5-11.8+月），任意级别治疗相关性不良事件（TRAEs）为39%，3级TRAE为17%，未出现4级治疗相关性AEs、因治疗相关死亡和不良反应导致的停药。KEYNOTE-028研究首次证实了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的疗效和安全性。

 

3.KETNOTE-180研究

 

KEYNOTE-180是一项评估帕博利珠单抗单药治疗既往治疗过的进展期食管癌或者食管交界癌的II期研究。KEYNOTE-180研究纳入了未经选择PD-L1表达的既往多线经治的（三线及以上）晚期食管鳞癌或腺癌/食管胃结合部癌患者（食管鳞癌患者63 例，腺癌患者58例），予以帕博利珠单抗单药200mg治疗，每3周给药一次，治疗直至2年或PD或不可耐受的不良反应停药。截至2018年7月30日，整体人群ORR（CR、PR）为10％，mOS为5.8 个月，12个月OS 率为28%。入组患者总体耐受性良好，3-5级AE为12%。研究结果显示化疗后进展的晚期食管癌能从帕博利珠单抗治疗中获益。

 

此外，国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗也表现出了初步疗效和安全性。卡瑞利珠单抗二线及以上治疗晚期食管鳞癌的I期研究显示，ORR为33.3%；特瑞普利单抗治疗经治失败的晚期食管鳞癌患者，ORR为23.5%。2019年ASCO上披露的结果显示，特瑞普利单抗治疗转移性食管鳞癌ORR达到18.6%，47.5%的患者获得疾病控制（DCR）。而相比11q13区域扩增的患者，无11q13区域扩增患者获得更高的ORR和更长的无疾病进展生存（PFS），提示11q13区域扩增可能是转移性ESCC患者接受抗PD-1抗体治疗的预后不良指标。进一步对11q13区域可能存在的免疫治疗耐药基因的研究正在进行。

 

二

PD-1抗体在晚期食管癌的二线治疗

 

2019年3项针对晚期食管癌二线治疗的III期临床试验已经证实了免疫治疗能给食管癌晚期患者带来明显获益。

 

1. KEYNOTE-181研究

 

KEYNOTE-181是一项随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管或食管胃交界癌的疗效和安全性。该研究纳入了628名晚期或转移性腺癌或鳞状细胞癌食管癌，或胃食管连接部Siewert I型腺癌患者，这些患者在一线标准疗法后疾病进展，按照1:1的比例随机接受帕博利珠单抗单药治疗（200mg Q3W）或化疗（包括多西他赛、紫杉醇或伊立替康）。按照组织学和地区进行分层，主要研究终点为鳞癌、PD-L1 CPS≥10%及ITT群体的OS。次要终点包括无进展生存期（PFS），ORR和安全性/耐受性。

 

帕博利珠单抗组和化疗组的中位随访期分别为7.1个月和6.9个月。结果显示，在PD-L1表达阳性（CPS评分≥10）的患者中（n=222），帕博利珠单抗组的中位OS为9.3个月，而化疗组的中位OS为6.7个月，帕博利珠单抗降低了31%的死亡风险（HR = 0.69，95%CI 0.52-0.93，p = 0.0074）。帕博利珠单抗组患者在12个月时的总生存率也更有优势，约为43%，而化疗组的这一比例仅为20%。安全性方面，帕博利珠单抗组的整体药物相关不良事件（64% vs 86%）及3-5级药物相关不良事件（18% vs 41%）均少于化疗组。

 

KEYNOTE-181研究表明，帕博利珠单抗二线治疗可显著改善PD-L1 CPS≥10%的晚期食管癌患者的OS，且安全性更好。因此，美国FDA 批准帕博利珠单抗为PD-L1 表达阳性（ CPS≥10 分） 的食管鳞癌患者标准二线治疗药物。

 

2.ATTRACTION-03研究

 

ATTRACTION-03是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗对比紫杉烷类（紫杉醇或多西他赛）用于之前铂类或氟尿嘧啶化疗不耐受的食管鳞癌（包括腺棘癌）的疗效。共入组了419例患者，210例患者接受纳武利尤单抗治疗，209例患者接受化疗。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS，ORR，DOR，安全性。

 

研究结果显示，与化疗组相比，纳武利尤单抗组显著改善了OS，两组的中位OS分别为10.9个月和8.4个月（HR=0.77,P = 0.019）。在安全性方面，纳武利尤单抗组的3级或4级治疗相关不良事件相对较少。ATTRACTION-3研究表明纳武利尤单抗为晚期食管鳞癌患者提供了一种新的标准二线治疗方案。因此，美国FDA 批准纳武利尤单抗用于先前接受氟嘧啶和铂类化疗后病情进展的不可切除、晚期，复发或转移性食管鳞癌患者的治疗。

 

3.ESCORT研究

 

ESCORT研究是我国自主研发PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗首个针对中国人群晚期食管鳞癌二线治疗的临床试验，为我国食管鳞癌二线治疗提供了高质量循证证据。本研究自2017年5月至2018年7月，全国40余家中心共纳入457例既往接受一线化疗失败的晚期/转移性食管鳞癌患者，入组患者按1:1随机分配为卡瑞利珠单抗组（228例）和化疗组（220例），分别接受卡瑞利珠单抗单药治疗（200 mg，每2周给药一次）或研究者选择的化疗方案治疗：多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）或伊立替康（180 mg/m2，每2周给药一次）。研究的主要终点为OS。

 

分析结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗可显著延长患者的中位OS（8.3个月vs 6.2个月），降低死亡风险近30%，同时卡瑞利珠单抗组患者的ORR更高（20.2% vs 6.4%），DoR更长（7.4个月 vs 3.4个月）。

 

在安全性方面，卡瑞利珠单抗的耐受性良好，安全、可控。卡瑞利珠单抗有望成为局部晚期/转移性食管鳞癌二线标准治疗的新选择。

 

三

PD-1抗体在晚期食管癌的一线治疗

 

1.KEYNOTE-590研究

 

KEYNOTE-590是一项随机，双盲，III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗对比用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌（鳞癌、腺癌和SiewertⅠ型食管胃结合部腺癌）的疗效。研究主要终点是OS和PFS。次要终点包括ORR，反应持续时间和安全性。该研究共入组749名患者，结果达到了OS和PFS的双重主要终点。同时还达到了ORR的关键次要终点，详细数据将于2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布。

 

2.CheckMate-648研究

 

全球III期CheckMate-648研究计划纳入939例食管鳞癌患者，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗+化疗、化疗作为一线疗法对食管鳞癌患者疗效和安全性的差异，中国23家医院参与该研究。

 

3.NCT03603756研究

 

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗用于晚期食管鳞癌一线治疗的II期临床研究结果显示，ORR达到了80%（24/30），DCR为96.7%（29/30），且不良反应可控、可预期，提示这一治疗方案或可成临床上此类患者新的治疗选择。

 

总结和展望

 

 

目前，晚期食管癌已经进入了免疫治疗时代，打破了治疗瓶颈，使患者有了更多更好的选择。免疫治疗在食管癌中的临床应用探索进一步前移，包括一线治疗，围手术期新辅助和辅助治疗及真实世界研究，让我们看到了免疫治疗的无限潜力，未来还有更多的机制等待我们发掘。