阿扎胞苷联合维奈托克治疗移植后复发急性髓系白血病一例

移植后复发是急性髓系白血病（AML）患者移植失败的主要原因。移植后复发AML治疗手段有限，是目前临床治疗的难点和热点。去甲基化药物阿扎胞苷骨髓抑制作用轻，且具有诱导移植物抗白血病（GVL）效应。阿扎胞苷单药治疗移植后复发AML的完全缓解（CR）率为15%-60%，总体反应率（ORR）为25%～72%。BCL-2抑制剂维奈托克和阿扎胞苷有协同抗白血病效应。维奈托克联合去甲基化药物可显著提高CR和ORR率。本例患者明确诊断为AML，行同胞全相合异基因造血干细胞移植后11月微小残留病（MRD）转阳，提示复发风险高。予地西他滨单药治疗，后MRD仍进行性升高，后相继予阿扎胞苷单药、阿扎胞苷+DLI治疗，后患者出现血液学全面复发。复发后给予AZA+HAG+DSI方案化疗，复查患者为未缓解状态，后改为阿扎胞苷+维奈托克化疗，1疗程后复查提示形态学缓解，治疗期间患者耐受性好，未发生严重骨髓抑制及感染等并发症。该病例提示阿扎胞苷+维奈托克治疗移植后复发AML安全有效，同时提示既往有应用去甲基化药物治疗的患者复发后亦可接受阿扎胞苷+维奈托克治疗。
1-1.png
1-2.png

✴ 临床资料 ✴

 基本情况

患者因“乏力1月余 ” 于2017-8-1就诊。

 初诊资料及治疗情况

血常规：WBC 0.69×109/L，HGB 80g/L， PLT 18×109/L。

骨髓涂片细胞学：原始及幼稚单核细胞比例增高，占52.5%。考虑为AML-M5。

流式免疫分型：恶性髓系原始幼稚细胞约占全部有核细胞40.68%（占NEC的97.58%）。考虑AML（非M3），M5a可能性大。

骨髓活检：原始细胞弥漫性增生。

血液病相关基因检测：WT1/ABL 66%。

FISH：AML1/ET0融合基因阳性细胞占0%，ET0基因扩增占47%。MLL断裂分离基因阳性细胞占0%。CBFB断裂分离基因阳性细胞占0%。

诊断: 1. 急性髓系白血病（AML-M5）

 治疗方案及疗效评价

初始治疗：

  • 诱导治疗：

  • 2017-8-4予IA方案化疗，具体为：伊达比星20mg d1,10mg d2-d3；阿糖胞苷150mg d1-d7。2017-9-5复查骨穿，骨髓细胞形态学提示原幼单核细胞5%。流式微小残留病（MRD）：异常髓系原始细胞约占全部有核细胞6.48%。

  • 巩固治疗：

  • 2017-9-13起予IA方案化疗，具体：伊达比星20mg d1,10mg d2-d3；阿糖胞苷150mg d1-d7。2017-10-31骨髓细胞形态提示见少量幼稚单核细胞。流式MRD：1.03%。

  • 2017-11-2起予大剂量阿糖胞苷单药化疗，具体：阿糖胞苷 2.5g/次 每日两次 d1,3,5。

造血干细胞移植治疗：

  • 2017-12-28起予FLAG+BUCY+ATG方案预处理，具体：Flu 30mg/m2;Ara-C 2g/m2;BU 0.8mg/kg/次 q6h;ATG 6mg/kg分三天用；CY 50mg/kg，2018-1-08回输异基因外周血造血干细胞采集物。2018-2-5复查骨髓细胞形态未见原始幼稚细胞。流式MRD阴性。STR：全血嵌合99.60%,T细胞分选嵌合99.75%。此后患者定期复查，形态学未见原始幼稚细胞，MRD阴性。

MRD转阳后治疗：

  • 2018-12-19流式MRD提示0.77%，WT（+）。后分别于2018-12-27、2019-1-29、2019-3-15、2019-5-30、2019-7-15予地西他滨10mg d1-5 治疗。2019-8-6流式MRD：1.86%，WT1/ABL 15.27 %，予地西他滨10mg d1-10治疗。

  • 2019-9-17流式MRD：2.20%，WT1/ABL 20.79 %，2019-9-20起予以阿扎胞苷100mg d1-5治疗。

  • 2019-10-10流式MRD：6.52%，WT1/ABL 17.44%，2019-10-16起予阿扎胞苷100mg qd d1-7预处理，于2019-10-23回输同胞全相合异体外周血造血干细胞采集物60ml。

移植后复发治疗：

  • 2019-11-19骨髓细胞形态：原始单核细胞占15%。流式MRD: 8.43%。二代测序:ASXL1突变型50.02%，DNMT3A突变型3.99%。于2019-11-22起予 AZA+HAG+DSI方案化疗。

  • 2020-1-9复查流式MRD：9.22%，调整化疗方案为阿扎胞苷+维奈托克。2020-3-17流式MRD：2.32%。骨髓荧光PCR法：WT1 阳性。2020-3-24起再次予阿扎胞苷+维奈托克方案化疗。

✴ 专家点评 ✴

异基因造血干细胞移植是目前治疗可能治愈急性髓系白血病（AML）的手段。随着预处理方案、支持疗法以及供者选择等方面的不断进展，移植相关非复发死亡率不断降低，移植成功率不断提高。但仍约有20%-40%的患者会移植后复发，移植复发后1年总生存（OS）仅为20%，复发仍然是移植失败的主要原因[1,2]。移植后复发治疗的策略，主要是通过减轻肿瘤负荷以及诱导移植物抗白血病系效应（GVL）来达到完全缓解（CR）、长期生存的目的。移植后复发的治疗方案包括减停免疫抑制剂、化疗、细胞治疗（二次移植和供者淋巴细胞输注（DLI））等。单独减停免疫抑制剂对移植后复发AML往往疗效不佳。移植后复发的患者脏器功能差、感染并发症多，难以耐受强化疗。

近年来，随着对表观遗传学认识的深入，认为DNA异常甲基化导致的抑癌基因失活在AML的发生及耐药中起重要作用。阿扎胞苷是一种去甲基化药物，可抑制 DNA甲基化转移酶降低DNA甲基化水平，使失活的抑癌基因重新表达。因其骨髓抑制作用较低和具有增强GVL效应的特点，阿扎胞苷已经逐渐成为移植后复发AML的治疗选择。文献报道的阿扎胞苷单药治疗移植复发AML的CR率为15%-60%，总反应率（ORR）为25%-72%，中位OS为14月，1年无事件生存和总生存率分别为55%和90%，且不增加移植物抗宿主病（GVHD）的发生率[3-6]。但阿扎胞苷单药治疗移植后复发AML仍有缓解率低、缓解持续时间短的问题，为提高治疗移植后复发有效率，临床上对阿扎胞苷联合治疗方案进行了探索。

维奈托克是一种高选择性的BCL-2抑制剂，可使BCL-2蛋白高表达的恶性肿瘤细胞恢复正常的凋亡通路。体外研究提示阿扎胞苷和维奈托克有协同抗白血病效应。Bewersdorf[7]等的研究提示，维奈托克联合去甲基化药物较去甲基化单药治疗复发难治AML可显著提高ORR和CR率，且既往去甲基化药物暴露史不影响维奈托克联合去甲基化药物方案治疗的疗效。Aldoss等[8]的研究显示阿扎胞苷联合维奈托克治疗难治复发AML的ORR为64%，CR/CRi为51%。

本例患者明确诊断为AML，行同胞全相合异基因造血干细胞移植后11月余常规复查提示MRD转阳，提示复发风险高。予地西他滨单药治疗，后MRD仍进行性升高，后相继予阿扎胞苷单药、阿扎胞苷+DLI治疗，后患者血液学全面复发。给予AZA+HAG+DSI方案化疗，复查患者为未缓解状态，后改为阿扎胞苷+维奈托克化疗，1疗程后复查提示形态学缓解，治疗期间患者耐受性好，未发生严重骨髓抑制及感染等并发症。该病例提示阿扎胞苷+维奈托克治疗移植后复发AML安全有效，同时提示既往有应用去甲基化药物治疗的患者复发后亦可接受阿扎胞苷+维奈托克治疗。

 

参考文献

[1] Craddock C, Labopin M, Pillai S, et al. Factors predicting outcome after unrelated donor stem cell transplantation in primary refractory acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2011;25:808-813.

[2] Duval M, Klein JP, He W, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for acute leukemia in relapse or primary  induction failure. J Clin Oncol. 2010;28:3730-3738.

[3] Jabbour E, Giralt S, Kantarjian H, et al. Low-dose azacitidine after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Cancer-Am Cancer Soc. 2009;115:1899-1905.

[4] Czibere A, Bruns I, Kroger N, et al. 5-Azacytidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome who relapse after allo-SCT: a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant. 2010;45:872-876.

[5] Bolanos-Meade J, Smith BD, Gore SD, et al. 5-azacytidine as salvage treatment in relapsed myeloid tumors after allogeneic bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17:754-758.

[6] Craddock C, Labopin M, Robin M, et al. Clinical activity of azacitidine in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2016;101:879-883.

[7] Bewersdorf JP, Giri S, Wang R, et al. Venetoclax as monotherapy and in combination with hypomethylating agents or low dose cytarabine in relapsed and treatment refractory acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Jan 23]. Haematologica. 2020;haematol.2019.242826.

[8] Aldoss I, Yang D, Aribi A, et al. Efficacy of the combination of venetoclax and hypomethylating agents in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Haematologica. 2018;103:e404-e407.