ASCEND研究重磅发表 Acalabrutinib口服单药 R/R CLL患者显著获益

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的淋巴系统恶性疾病。随着化疗免疫疗法向小分子抑制剂靶向治疗的转变，复发/难治（R/R） CLL患者的治疗发生了巨大的变革。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞受体信号通路的一员，经过临床验证为B细胞恶性肿瘤的重要靶点。Acalabrutinib是一种选择性、强效、共价的BTK抑制剂，在既往的研究中显示出良好的疗效。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了随机、多中心、开放性Ⅲ期临床研究ASCEND（NCT02970318），探索了Acalabrutinib单药在治疗复发/难治性CLL中的有效性和安全性。

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研究背景

I-R：Idelalisib + 利妥昔单抗（Rituximab）[可用于 Ibrutinib耐药患者]，无进展生存（PFS）达11~18个月；

B-R：Bendamustine + 利妥昔单抗（Rituximab）[很多国家用于R/R CLL二线治疗]，PFS达19.4个月；

Ibrutinib：一线治疗R/R CLL；

Acalabrutinib：在R/R CLL患者（包括高危患者）的I/II期研究中显示了可耐受的安全性和良好的疗效，总体应答率（ORR）为94%，并于2019年获FDA批准用于治疗R/R CLL患者。

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Acalabrutinib FDA获批

研究方法

该Ⅲ期临床研究纳入来自北美、欧洲、中东和亚太地区逇25个国家的102个临床中心的患者进行研究。

 

 

入排标准

年龄≥18，既往接受过至少1种治疗；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2；

既往患有心脑血管疾病、接受过BTK、PI3K、SYK或者BCL-2抑制剂治疗的患者排除研究；

根据del（17p）的突变情况、ECOG体能状态评分 （0~1、2）、以及以往的治疗线数（1~3 v≥4）进行分层，并以1:1随机分配入组。

 

 

组别及治疗方案

Acalabrutinib单药组：口服100mg/d*2

I-R：I 口服150mg/d*2；R静脉注射C1 D1，375 mg/m2 ；500 mg/m2 随后2周注射4次；500 mg/m2 随后4周注射3次。

B-R：B静脉注射 70 mg/m2，D1~2；R静脉注射C1 D1，375 mg/m2 ；500 mg/m2 C2~6 D1。

 

 

研究终点

主要研究终点：PFS

次要研究终点：ORR，总生存（OS）、持续缓解（DOR）和安全性

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图1 研究设计

研究结果

 

 

人群特征

2017年2月21日至2018年1月17日，研究对398例患者进行了资格评估，其中310例患者入组，随机分配至Acalabrutinib单药组（n=155），或研究者分配的I-R组（n=119）和B-R组（n=36）。患者的年龄结构和疾病特征是均衡的，中位年龄为69岁（32~90岁）；243例患者（78%）无IGHV 基因突变，49例患者（16%）为del（17p），73例患者存在TP53 突变；患者的中位治疗线数为1（1~8）。

表1 患者基线特征

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疗效性

中位随访16.1个月（0.03~22.4个月）后，Acalabrutinib组的128例患者以及研究者选择组的87例患者没有出现疾病进展。Acalabrutinib单药组患者的PFS显著高于研究者选择组（16.5个月[95% CI, 14.0 ~17.1个月]; HR , 0.31 [95% CI, 0.20 ~ 0.49]; P <0.0001）。Acalabrutinib单药治疗将患者的疾病进展或死亡风险降低至69%。Acalabrutinib单药组及研究者选择组，预估1年的PFS分别为88%（95% CI, 81%~92%）和68%（95% CI, 59%~75%）。

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图2 主要研究终点

Acalabrutinib单药治疗，在包括存在del（17p） +TP53 突变、del（11q） 或者无IGHV 突变的高危人群在内的所有亚组中，均可显著改善患者的中位PFS。在Acalabrutinib单药治疗组的155例患者中，有4例患者发生Richter转变，另有5例患者接受研究者选择的治疗。

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图3 PFS 亚组分析结果

Acalabrutinib单药组与研究者选择组的ORR结果相似，分别为n=126/155; 81% vs n=117/155; 75%。Acalabrutinib单药组中位DOR未达到，研究者选择组结果为，13.6个月（95% CI, 11.9个月~NR），HR, 0.33; 95% CI, 0.19~0.59; P<0.0001。两组患者的中位OS均未达到，Acalabrutinib单药组1年时的OS为 94%（95% CI, 89%~97%），而研究者选择组为91%（95% CI, 85%~94%）。

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安全性

常见的不良反应（发生率≥20%）为Acalabrutinib单药组患者头痛；I-R组患者腹泻和中性粒细胞减少；以及B-R组患者中性粒细胞减少、输液相关反应、疲劳和恶心。I-R组3~4级不良反应发生率较高，为86%，Acalabrutinib单药组和B-R组分别为45%和43%。

Acalabrutinib单药组严重不良事件的发生率为29%（44/154），I-R组为56%（n= 66 /118），B-R组为26%（n=9/35）。 Acalabrutinib单药、I-R、和B-R三组死亡事件的发生率分别为 10%（n=15 /154）, 11%（n=13/118）, and 14%（n=5/35）。

表2 不良事件

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研究结论

该III期研究结果提示，与I-R或B-R治疗相比，Acalabrutinib单药治疗显著提高了R/R CLL患者的PFS，并且具有可耐受的安全性。这些研究结果表明，Acalabrutinib是治疗R/R CLL患者（包括部分高危患者）的有效手段，并支持了Acalabrutinib在FDA的获批。

参考文献

Ghia Paolo,Pluta Andrzej,Wach Malgorzata et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J. Clin. Oncol., 2020, 38: 2849-2861.

责任编辑：Flora
排版编辑：Flora