538 胎儿生长受限的预防和治疗
摘要：在胎儿生长受限高风险妇女中，健康饮食、能量和蛋白质平衡减少了小于胎龄儿风险。可能营养不良的母亲补充多种微量营养素可降低低出生体重和小于胎龄儿的发病率。小剂量阿司匹林能够降低胎儿生长受限的风险。低分子肝素是否可以预防胎儿生长受限，还需要进一步研究，但也没有观察到低分子肝素的严重不良反应。一旦诊断胎儿生长受限，没有可以改善胎儿生长的治疗方法，没有证据表明卧床休息、营养治疗、氧疗和扩容对胎儿生长受限有治疗作用。目前尚无明确的证据证实低分子肝素在治疗胎儿生长受限方面起作用，但旨在改善子宫胎盘血流灌注不良的潜在疗法在不断研究中，如硝酸盐补充剂、&β;受体激动剂、西地那非、硫化氢、他汀类药物和褪黑激素等。
关键词：胎儿生长受限；预防；治疗
在胎儿生长受限（FGR）的主要病因中，对于胎儿因素的管理主要是产前诊断，母体和胎盘因素的干预措施主要针对胎盘缺血、再灌注损伤和与血管生成/抗血管生成因子失衡相关而采取相应的防治措施。在胎儿生长受限高风险妇女中，改变生活习惯和使用某些药物，可能适度降低FGR的发生率。尽管目前研究认为，一旦诊断胎儿生长受限，任何治疗都不能促进胎儿生长，但旨在改善FGR不良的胎盘和（或）子宫血流灌注的潜在疗法在不断研究中。
1 胎儿生长受限的预防
1.1 饮食、膳食添加剂和健康生活 应关注围产期妇女健康生活方式对妊娠的影响，改善母亲及其后代的健康［1］。
1.1.1 饮食 健康的饮食会有更好的妊娠结局，使妊娠达到最佳结果。在胎儿生长受限高风险的妇女（如先前胎儿生长受限、子痫前期或高血压患者）中营养补充对于预防再次发生有一定作用，尤其在可能营养不良的妇女中，通过每日额外补充2.1～4.2kJ热量和低于摄入热量25%的蛋白质补充的均衡饮食，可以使小于胎龄儿的发生风险降低32%，而补充大量蛋白与小于胎龄儿发病率的增加以及新生儿死亡的增加有关。研究表明等热量饮食，即以蛋白质代替同等数量的非蛋白质能量的均衡补充，与小于胎龄儿的增加有关。因此，应避免孕妇补充高或等热量的蛋白质。多吃鱼、低脂肉类、谷物、水果和蔬菜可以减少早产，但未降低小于胎龄儿的风险。产前健康饮食教育、能量和蛋白质平衡饮食减少了小于胎龄儿风险。
1.1.2 膳食添加剂 在低收入国家，母亲补充多种微量营养素可降低低出生体重和小于胎龄儿的发病率。世界卫生组织建议低钙摄入的孕妇每天补充1.5～2g的元素钙，有系统回顾数据显示可以预防子痫前期和早产，低剂量的钙同样可能受益，尽管对此有争议。孕早期充足的营养，围受孕期补充叶酸与妊娠中期子宫和胎盘血流阻力较低有关。维生素C和E、硒、鱼油能减少子痫前期和小于胎龄儿的出生，但这些研究质量不高，不推荐常规使用。镁可能在低危妇女中降低30%小于胎龄儿的发生，但在高质量的研究中没有观察到任何益处。
1.1.3 健康生活 在孕前体重过轻的妇女中，分娩低出生体重和极低出生体重儿的风险增加。体重过轻的女性在妊娠期间多增加体重，可以降低胎儿生长受限的风险。妊娠前BMI过高增加胎儿生长受限风险，因为增加了患糖尿病、高血压或高胆固醇血症的风险，这些都会影响胎儿的生长。
孕妇吸烟与低出生体重之间的相关性为众所周知。促进妊娠期戒烟的干预措施可降低出生体重过低的发生率，戒烟可以使低出生体重儿降低19%。在妊娠期间随时戒烟都可以减少胎儿生长受限的程度，妊娠15周前戒烟收益最大［2］。
妊娠期间饮酒已被证明与小于胎龄儿和早产有关。胎儿生长受限是胎儿酒精综合征的主要特征之一。剂量-反应关系表明，与不饮酒的女性相比，妊娠期间轻度和中度饮酒的妇女小于胎龄儿的风险没有增加，直到每天10g纯乙醇（每天1杯）也没有影响，妊娠期间大量饮酒会增加风险。大多数消遣性药物很容易穿过胎盘，影响出生体重和导致畸形，特别是大麻、可卡因和安非他命，在妊娠期间的使用与低出生体重的风险增加有关。
母亲摄入咖啡因与胎儿生长受限风险增加有关，对于那些每天摄入不到100mg咖啡因的人，胎儿生长受限与咖啡因的关联性不高［3］。对于备孕女性，明智的建议是在妊娠前应减少咖啡因的摄入，妊娠后应该停止咖啡因的摄入。妊娠期间咖啡因摄入量与胎儿生长受限之间存在剂量依赖关系，因此，减少高咖啡因摄入是有益的。
1.2 妊娠前疾病的管理 母体原有的多种疾病与胎儿生长受限风险增加有关，慢性高血压、子痫前期、糖尿病或其他基础疾病的适当治疗，优化产妇健康可以改善妊娠结局，包括减少胎儿生长受限发生率。在高血压妇女中，抗高血压药物可使严重高血压的风险降低一半，但对小于胎龄儿的发生无明显影响，严格控制血压并不能降低小于胎龄儿的风险。
在疟疾流行地区，40%的胎儿生长受限与疟疾有关，使用抗疟疾药物如氯喹可将低出生体重的发生率降低45%。胎儿生长受限在丙型肝炎和艾滋病毒感染的妇女中更为常见，近1/4的艾滋病毒感染孕妇发生胎儿生长受限。
1.3 阿司匹林 胎儿生长受限和子痫前期的发生可能与前列环素和血栓素之间的调节失衡有关。阿司匹林是一种具有抗炎和抗血小板作用的环氧合酶抑制剂，低剂量阿司匹林可以通过不可逆抑制血小板中血栓素A2的生成，进而抑制血小板聚集，但不抑制扩张血管的前列环素；高剂量阿司匹林会对前列环素生成发挥抑制作用。阿司匹林还可使一氧化氮从血管内皮中释放，以及增加内皮细胞中血红素氧合酶-1的活性，从而减少氧化应激、损伤和炎症。随机对照试验的Meta分析（20 909例孕妇［4］）和个体数据Meta分析（32 217例孕妇［5］），再次证实了阿司匹林能够降低胎儿生长受限的风险。
有学者认为在没有其他导致子痫前期风险因素的妊娠女性中，不建议使用低剂量阿司匹林预防复发性胎儿生长受限，因为在只有胎儿生长受限病史的女性中，低剂量阿司匹林治疗有效的证据不足。但是若孕妇合并子痫前期的风险因素（子痫前期病史、多胎妊娠、慢性高血压、糖尿病、肾脏疾病、系统免疫性疾病等），此时推荐在16周以前开始使用低剂量阿司匹林，可在有效预防子痫前期的同时降低胎儿生长受限的风险。
12～18周之间开始使用低剂量阿司匹林，但16周以前使用效果更佳。阿司匹林对非孕成年人的前期高血压和轻度高血压有昼夜节律的作用，所以建议应考虑每日给药的时间，尤其是预防子痫前期。两项孕期的随机对照试验发现，阿司匹林在晚上服用可降低动态血压。
孕期使用低剂量阿司匹林不增加胎盘早剥、产后出血、平均失血量增加的风险，但是孕期使用阿司匹林预防子痫前期的孕妇中输血风险略高于未使用者。孕早期使用低剂量阿司匹林不增加胎儿先天畸形，孕晚期使用低剂量阿司匹林也不会增加由于动脉导管提早闭合导致的围产期因肺动脉高压所致的胎儿死亡率。同时新生儿颅内出血等出血性并发症也与阿司匹林的使用无关。但是，一项Meta分析结果显示孕期使用阿司匹林，胎儿出生后发生胃痉挛的概率约为对照组的2倍。60～150mg低剂量阿司匹林已经过数10年的试验证明在妊娠早期后使用安全。不会给胎儿或者母体带来风险。根据CLASP（Collaborative Low-dose Aspirin Studyin Pregnancy）研究，在妊娠晚期使用阿司匹林与胎儿脑室内出血、新生儿出血、动脉导管早闭没有关联。但是最近的一项研究表明，阿司匹林会使妊娠期阴道出血的风险增加3倍。
1.4 低分子肝素 低分子肝素是否可以预防胎儿生长受限，还需要进一步研究。目前，尚无明确的证据证实低分子肝素在治疗胎儿生长受限方面起作用。在胎儿生长受限的母体或胎盘因素中，由于在妊娠16周之前滋养层浸润不足或异常，螺旋动脉不完全重塑，导致持续的高阻力和低流量的子宫胎盘循环。因此，妊娠16周以后的治疗理论上也没有作用。
由于低分子肝素（LMWH）可以改善胎盘滋养细胞的分化和侵袭，肝素-抗凝血酶复合物能通过抗凝血酶（AT）加速对凝血酶和凝血因子如Xa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa的抑制，以及具有血管生成作用和抗炎活性，因此使用低分子肝素可降低高危妇女再次发生胎盘介导的妊娠并发症的风险，包括胎儿生长受限。早期随机对照试验的结果表明，低分子肝素可以降低胎儿生长受限风险，2007年一项针对遗传性易栓症妊娠期妇女的研究表明，达肝素+阿司匹林与单用达肝素或阿司匹林相比，胎儿生长受限发生率降低30%。但这是一项回顾性队列研究，而且纳入标准较宽，并包括了1例患者的多次妊娠［6］。2014年来自6个随机对照研究的合并数据荟萃分析（MAS）表明，低分子肝素可以降低胎盘介导的妊娠并发症（包括胎儿生长受限）再发率，低分子肝素组为18.7%（67/358），无肝素组42.9%（127/296），相对危险度0.52（95%CI0.32～0.86，P=0.01）［7］。该研究组在随后的来自8个随机对照研究的原始个体数据的荟萃分析中，低分子肝素组高危妇女胎盘介导妊娠并发症（包括胎儿生长受限）再发率为14.0%（62/444），无肝素组21.4%（95/443）低分子肝素，尽管绝对差近8%（95%CI 17.3～1.4，P=0.09），差异无统计学意义，似乎不能降低妊娠并发症的再发生风险，但也没有观察到LMWH的严重不良反应［8］。在2020年母胎医学会（SMFM）的推荐中反对把低分子肝素作为预防再发性胎儿生长受限的惟一指标［9］。
2 胎儿生长受限的治疗
2.1 一般治疗
2.1.1 卧床休息 对于怀疑胎儿生长受限住院卧床休息的疗效尚无足够证据评估。与离床活动组对比，住院卧床休息不能改变胎儿生长受限的指标（RR=0.43，95%CI 0.15～1.27），也不能改变新生儿结局，而且卧床休息静脉血栓风险增加。2020年SMFM的推荐中不采用限制孕妇活动进行胎儿生长受限治疗［9］。
2.1.2 营养治疗 没有足够证据评估营养治疗如小牛血清蛋白提取物、葡萄糖或半乳糖对于胎儿生长受损的疗效，但没有发现罕见的副反应。铁、维生素供给对于胎儿生长受限的治疗也没有明显作用，亦没有证据表明在母体饮食充足时补充蛋白质或高蛋白饮食有治疗作用。
2.1.3 氧疗 与非氧疗组对比，对胎儿生长受限异常脐血流的孕妇吸氧，降低了围产儿死亡率（RR 0.50，95%CI 0.32～0.81）。
2.1.4 扩容 尚无足够的证据评估在胎儿生长受限时增加母体液体入量（无论是静脉还是口服）的作用。
2.2 降低血管阻力药物
2.2.1 硝酸盐补充剂（nitrate supplementation） 一氧化氮（NO）能降低血管收缩效应，从而促进血管扩张和血液流动，在正常妊娠中对维持低阻/高流量的子宫胎盘血流起重要作用。L-精氨酸是孕妇的营养必需氨基酸，也是一氧化氮的直接前体，由L-精氨酸在内皮型一氧化氮合酶（NOS）的作用下生成L-瓜氨酸并释放出内源性一氧化氮。在一些胎儿生长受限的动物模型中，提供NOS的底物精氨酸能起到有益作用。在一项对26例诊断为胎儿生长受限的孕妇中进行NO供体的透皮贴剂并联合口服补液扩大血容量的研究中，可改善孕妇血流动力学指标和胎儿大小的指标［10］。
除了L-精氨酸通过NOS产生内源性NO外，还可以通过“替代性NO途径”从膳食硝酸盐中获得大量NO。在妊娠期间，胎盘和胚胎的生长会增加对L-精氨酸的需求，从而需要增加饮食摄入。饮食中绿叶的蔬菜和甜菜根富含硝酸盐，可以增加NO的生物活性，对心血管功能和血流产生有益作用。在正常人群和动物模型中，摄入富含硝酸盐的食物能改善血管功能，从而改善子宫胎盘功能并促进胎儿生长［11］。在生活条件有限的地区，由于蛋白质缺乏性营养不良和孕妇感染（特别是疟疾）而导致的内源性L-精氨酸耗竭，孕妇的饮食中添加L-精氨酸或L-瓜氨酸补充剂，将增强胎盘血管发育并改善出生结局［12］。
2.2.2 受体激动剂 使用&β;受体激动剂治疗的理论基础是通过松弛子宫和降低血管阻力来促进胎儿生长。但在临床研究中，与对照组比较，&β;受体激动剂不能改善低出生体重，&β;受体激动剂的治疗与并发症发生增加有关，所以不推荐用&β;受体激动剂治疗胎儿生长受限。
2.2.3 枸橼酸西地那非 西地那非是一种对环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂，可以抑制cGMP的水解，增加NO含量，从而达到促进血管扩张的作用。因为PDE5在胎盘母体面分布较其他部位多，所以有些学者认为西地那非在胎盘中发挥的作用更大。然而，西地那非在胎儿生长受限中的作用如何一直饱受争议。
早期进行的胎儿生长受限动物模型研究中发现，西地那非可明显改善儿茶酚氧位甲基转移酶基因敲除及胎盘特异性胰岛素样生长因子2基因敲除小鼠的胎儿生长受限胎儿的体重及生长速度。但是在单脐动脉胎儿生长受限绵羊模型中西地那非未见明显作用。由此可见，不同病因所致的胎儿生长受限，西地那非起到的作用亦不相同。
在人类胎儿生长受限的随机对照研究得出的结论与动物模型实验结果差异很大。2018年，英国进行的一项随机对照双盲STRIDER（Sildenafil Therapy In DismalPrognosis Severe Early Onset IUGR）研究得出：西地那非（25mg，每日3次，口服至32周）在严重的早发性胎儿生长受限中没有改善妊娠结局［13］。同期，荷兰的STRIDER研究被叫停，因为妊娠期服用西地那非的孕妇其胎儿肺部并发症发生率增加［14］；同时加拿大的STRIDER研究也因安全性及实验结果无价值已经停止。之后，STRIDER NZAus研究进行了多中心随机对照试验得出了相同的结论，西地那非对胎儿体重增加和腹围增长没有明显改善作用［15］。
鉴于西地那非对胎儿生长受限的治疗效果尚不明确，建议不应将西地那非作为FGR的治疗用药［9］。
2.2.4 硫化氢 硫化氢与NO一样，有血管舒张和血管生成作用。它通过作用于平滑肌细胞中对三磷酸腺苷敏感的钾离子通道而产生血管舒张作用，其血管生成作用是由血管内皮生长因子（VEGF）及其受体2介导的。在可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）诱导的高血压、蛋白尿大鼠模型中，硫化钠治疗导致VEGF水平升高和sFlt-1水平降低，从而减少高血压和蛋白尿，对幼鼠没有任何不良影响［16］。目前，对硫化氢的研究主要集中在子痫前期的治疗而不是胎儿生长受限。口服硫化氢供体来治疗胎儿生长受限，其潜在作用机制为选择性血管平滑肌松弛和血管舒张，该研究目前尚未进入临床试验。
2.3 其他药物
2.3.1 他汀类药物 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂，其主要作用是降低血脂。近年来他汀类药物除降脂以外的多种作用逐渐被发现，包括内皮细胞保护和免疫、炎症、促凝反应的调节等。由于妊娠期高血压疾病与成人动脉粥样硬化心血管疾病有相似的病理特征，如：炎症和血管内皮损伤等，故他汀类药物在产科并发症中的研究大多集中于妊娠期高血压疾病。英国的一项小样本回顾性研究表明，在符合标准产科抗磷脂综合征（APS）、接受LMWH和阿司匹林（LDA）后发生子痫前期或FGR的21例患者中，诊断子痫前期和（或）FGR后，10例只用LMWH和LDA维持治疗，11例加用20mg普伐他汀。普伐他汀组患者子痫前期症状改善，胎盘血流增加，应用普伐他汀10 d后就表现出这些有益的作用，妊娠平均延长13周，无死胎，所有患者均接近足月；而对照组延长4.5周，11个胎儿中6个存活，其中3例异常［17］。但由于样本量少，非双盲且无安慰剂对照，使得该实验具有局限性。他汀类药物是否可以作为胎儿生长受限的常规治疗，还需要较大样本量的临床试验进一步验证。且他汀类药物的妊娠期安全性需进一步观察。其可能导致性腺干细胞发育受阻，对胎儿神经发育可能有远期损害。美国一项孕早期暴露他汀类药物的1152例女性后代中先天性畸形或器官特异性畸形增加，畸形的相对风险为1.79（95%CI 1.43～2.23）。
2.3.2 褪黑素 褪黑素是一种脂溶性抗氧化剂，在胎儿生长受限动物模型中具有神经保护作用。研究表明，褪黑素的促生长作用需要有内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的存在，改变内源性一氧化氮（NO）的水平。褪黑素还没有应用于临床研究的结果，但一项在早发性严重胎儿生长受限的孕妇中母体补充褪黑素是否能改善2岁存活儿的神经发育的随机安慰剂对照试验正在实施。该研究还将进行长期的随访，以了解褪黑素对远期神经发育结果的影响［18］。
总之，防治胎儿生长受限的措施和效果有限。良好的饮食和最佳身体状况对预防胎儿生长受限的发生具有有益作用，低剂量阿司匹林可降低子痫前期妇女的胎儿生长受限。一旦发现胎儿生长受限，临床医生能提供的惟一干预是医源性早产，及时给予母体类固醇和硫酸镁，以改善早产后新生儿的预后。
