血小板型出血性疾病13；血小板血栓素a2受体

TBXA2R基因编码血栓烷A2受体，该受体是G蛋白偶联受体家族的成员。它通过与血栓烷A2（TXA2）相互作用诱导血小板凝集在止血中起重要作用（Hirata等，1994）。血栓烷A2是一种花生四烯酸代谢产物，是一种有效的血小板聚集刺激剂，是血管和呼吸平滑肌的收缩器。TXA2已经被认为是诸如心肌梗塞，中风和支气管哮喘的疾病的介体（Ushikubi等，1989）。

细胞遗传学位置：19p13.3
基因座标（GRCh38）：19：3,594,506-3,608,748

▼ 克隆和表达
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Ushikubi等（1989）使用稳定的TXA2类似物纯化了TXA2的细胞表面受体。Hirata等人使用对应于其部分氨基酸序列的寡核苷酸探针（1991）从人胎盘中获得了编码该受体的cDNA，并从培养的人巨核细胞白血病细胞中获得了部分cDNA克隆。胎盘cDNA编码一个343个氨基酸的蛋白质，具有7个假定的跨膜结构域。在COS-7细胞中表达的蛋白质以与血小板受体相同的亲和力结合药物，在非洲爪蟾卵母细胞中表达的蛋白质在激动剂刺激下打开了钙离子激活的氯离子通道。Northern印迹分析和这两个克隆的核苷酸序列表明，血小板和血管组织中存在相同形式的血栓烷A2受体。

▼ 基因功能
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已经克隆了人TXA2受体的两种同工型：一种来自胎盘，另一种来自内皮，分别称为TXR-α和TXR-β。这些同工型仅在其C末端尾部不同。平田等（1996）发现人的血小板中都存在两种同工型。在培养的细胞中表达的2个同工型显示相似的配体结合特征和磷脂酶C激活，但腺苷酸环化酶活性受到相反调节：TXR-α激活腺苷酸环化酶，而TXR-β抑制它。

▼ 基因结构
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Nusing等（1993）报道，TBXA2R基因以单拷贝形式存在于基因组中，跨度超过15 kb，包含3个外显子和2个内含子。内含子1存在于5-prime非编码区，距ATG起始位点上游83 bp，长度为6.3 kb。长度为4.3kb的内含子2位于第六跨膜区的末端，从而将其与下游编码序列，包括第七跨膜区和3-prime非翻译区分开。通过快速扩增5-prime cDNA末端，Nusing等人（1993）确定了起始于2个不同推定启动子区域的转录起始位点。

▼ 测绘
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Schwengel等人使用转录的3 引物未翻译的DNA序列多态性（1993）通过一系列人类/啮齿动物的单染色体杂交体中的PCR扩增将TBXA2R基因定位于19号染色体。连锁作图使TBXA2R最接近D19S120，在DNA的CEPH组中，theta = 0.05时最大lod = 19.55。多点连锁分析将TBXA2R置于19p13.3端粒末端的标记D19S120和PMS207之间。

Nusing等人利用克隆的基因组DNA与中期染色体的荧光原位杂交技术（1993）证明了TBXA2R基因位于19p13.3。地图位置由Duncan等人确认（1995），他还指出了12q24.3-q24.4和15q25-q26的少量原位杂交信号。

Taketo等（1994）使用人类TXA2受体的小鼠同源物作为cDNA探针，使用一组种间杂交的DNA样本将小鼠（Tbxa2r）中的基因定位到10号染色体。最佳基因顺序表明TBXA2R位于Myb的远端，而Pah的近端。

▼ 分子遗传学
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Hirata等人在以常染色体显性血小板型出血性疾病（BDPLT13; 614009）为特征的血小板反应性缺陷的2个无关家庭的受影响成员中，（1994）鉴定了TBXA2R基因的杂合突变（R60L；188070.0001）。

Mumford等（2010年）得出结论，TBXA2R基因突变的杂合性足以在体外引起异常的血小板功能反应，但不足以在体内引起临床上明显的功能障碍。

Unoki等（2000年）调查了日本患者基因组DNA中单核苷酸多态性（SNP）的29种可能的支气管哮喘候选基因。他们在其中的14个基因中鉴定出33个SNP，其中以前仅报道过4个。他们还对585名支气管哮喘患者和343名正常对照者进行了这些SNP的关联研究。33个SNP中只有1个显示与支气管哮喘呈正相关：在TBXA2R基因中有924T-C多态性，在成年患者中最常见。

▼ 动物模型
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TXA2的作用是由G蛋白偶联的血栓烷-前列腺素（TP）受体介导的。TP受体与心血管疾病的发病机制有关。为了研究TP受体的生理功能，Thomas等（1998）通过基因靶向产生了TP受体缺陷的小鼠。Tp-/-动物以预期的数量繁殖和存活，其主要器官系统正常。在Tp-/-小鼠的组织中未检测到血栓烷激动剂结合。这些小鼠的出血时间延长，暴露于TXA2激动剂后血小板没有聚集。胶原蛋白刺激后的聚集反应也被延迟，尽管ADP刺激的聚集是正常的。总之，Tp-/-小鼠患有轻度出血性疾病，并且对TXA2和花生四烯酸的血管反应发生了改变。他们的研究表明，TXA2的大多数公认功能是由单个已知的Tp基因位点介导的。

程等（2002）证明，在遗传上缺乏PGI2受体的小鼠中，损伤诱导的血管增殖和血小板活化得到增强（600022），而在遗传上缺乏TXA2受体或经TXA2受体拮抗剂治疗的小鼠中被抑制。两种受体均缺乏的小鼠消除了对血管损伤的增强反应。因此，PGI2调节体内血小板-血管相互作用，并特别限制对TXA2的反应。这种相互作用可能有助于解释与选择性COX2抑制剂相关的不良心血管作用，与阿司匹林和非甾体类抗炎药不同，选择性COX2抑制剂抑制PGI2但不抑制TXA2。

鹿岛等（2003）使用了缺乏Tbxa2r的小鼠来研究TBXA2R在免疫系统中的作用。他们表明，在小鼠脾脏和胸腺中高表达的Tbxa2r在幼稚的T细胞上表达，但在记忆T细胞上不表达。Tbxa2r-/-小鼠显然是正常的，但是随着年龄的增长，它们发展出明显的宫颈淋巴结病，淋巴结的区域结构受到破坏。在这些小鼠中，接触超敏反应也得到增强。用TBXA2R激动剂处理细胞会增加幼稚T细胞的随机趋化作用，并抑制树突状细胞（DC）与T细胞的粘附以及DC依赖性T细胞的增殖。鹿岛等（2003年）得出的结论是TBXA2-TBXA2R信号负调控DC-T细胞的相互作用。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001失血性疾病，血小板型，13，易感
TBXA2R，ARG60LEU
Hirata等人在以常染色体显性血小板型出血性疾病13（BDPLT13；614009）为特征的血小板反应性缺陷的2个无关家庭的患病成员中（1994）确定了在TBXA2R基因的一个杂合的179G-T颠倒，导致在第一个胞质环的一个arg60对leu（R60L）替换。1个家庭的先证者对该突变是纯合的，并且具有稍微更严重的表型。该家族由Ushikubi等报道（1987）和Fuse等（1993），尽管对凝血酶的反应正常，但他们对TBXA2及其类似物的血小板凝集反应却受损。突变受体在中国仓鼠卵巢细胞中的表达。平田等（1994）显示，尽管配体结合亲和力正常，激动剂诱导的第二信使形成减少。该疾病的显性遗传表明该突变产生显性负效应。

平田等（1996年）表明人类TXA2受体的TXR-α亚型的R60L突变体已被证明会损害磷脂酶C的活化，也损害腺苷酸环化酶的刺激，而具有相同突变的TXR-β保留了其抑制腺苷酸的活性。环化酶。

.0002失血性疾病，血小板型，13，易感
TBXA2R，ASP304ASN
Mumford等人在一个特征为血小板对TBXA2反应缺陷的14岁白人中，患有轻度粘膜皮肤性血小板型出血性疾病13（BDPLT13; 614009）（2010年）在TBXA2R基因中发现了一个杂合的910G-A过渡，导致跨膜结构域7中的一个asp304-asn（D304N）取代。该患者的父亲也携带该突变，没有出血症状。对男孩和父亲的血小板进行的体外研究显示，花生四烯酸和TBXA2R激动剂的聚集和ATP分泌反应受损。与野生型相比，在CHO细胞中进行的体外功能性表达研究显示突变蛋白的正常表面膜表达，但与TBXA2R激动剂相比，结合力降低且细胞内钙水平显着降低（超过85％），这是对TBXA2R激动剂的反应。功能丧失。注意到男孩和父亲Mumford等人的表型差异（2010年）推测该男孩表现出的临床出血表型代表了杂合D304N突变与其他未确认的止血缺陷相结合的作用。Mumford等（2010年）得出结论，TBXA2R基因突变的杂合性足以在体外引起异常的血小板功能反应，但不足以在体内引起临床上明显的功能障碍。

.0003血小板失调，血小板型，13，易感性
TBXA2R，VAL241GLY
Flamm等人在一个血小板体外显示出对TBXA2反应不良的个体中，与对血小板型出血性疾病13（BDPLT13; 614009）的敏感性相一致（2012年）确定了TBXA2R基因第2外显子的杂合性T-G转化，导致内膜附近受体第三细胞内环中高度保守的残基处发生val241-gly（V241G）取代。体外功能性表达研究显示突变受体的正常表达，但对TBXA2激动剂的钙动员和聚集受损。由于通过ADP进行的G蛋白信号转导是正常的，Flamm等人（2012年）结论认为该突变导致TBXA2R与Gq异常偶联，从而导致钙动员受损。该个体的血小板还显示出对抗凝剂阿司匹林和消炎痛的反应减弱，从而抑制了血栓烷A2的产生。该个体没有自我报告的出血倾向。