眼脑肝肾综合征；COACH综合征

COACH综合征最典型地与TMEM67中的复合杂合突变有关，COACH综合征通常包括小脑ver部发育不良/轻瘫，少尿症（智力低下），共济失调，眼球状结肠癌和肝纤维化。染色体8q22上的基因（609884）。

Joubert综合征6（JBTS6; 610688）和Meckel综合征3型（MKS3; 607361）是具有重叠表型的等位基因疾病。

不太常见的COACH综合征是由其他Joubert相关基因的突变引起的，包括CC2D2A（612013）和RPGRIP1L（610937）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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COACH综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是智力低下，小脑发育不全引起的共济失调和肝纤维化。其他特征，例如大肠癌和肾囊肿，可能会有所不同。有人认为COACH综合征是先天性肝纤维化的Joubert综合征（JBTS；请参阅213300）的亚型。在这些患者中，肝病的识别至关重要，因为其中一些患者可能会发展为并发症，例如门静脉高压症伴致命的静脉曲张破裂出血（Brancati等，2009；Doherty等，2010）。

▼ 临床特征
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Verloes and Lambotte（1989）描述了2个同胞中的3个受影响的孩子。在一个有受影响的男孩和女孩的家庭中，父母是近亲的。特征是早发性共济失调，伴有发育不全/再生障碍性,，肝纤维化，骨骼细长，面部奇特，中度智力低下。Verloes和Lambotte（1989）得出结论，该疾病不同于Joubert综合征（见213300），包括与脉络膜视网膜结肠炎相关的形式（243910），原因是这些疾病缺乏肝脏参与。在Verloes和Lambotte（1989）报道的2个同胞中，Brancati等人（2009年）确定了TMEM67基因中2个突变的化合物杂合性（609884.0013 - 609884.0014）。其他临床特征包括肌张力低下，眼球震颤，肾小球瘤和肾功能不全伴肾功能衰竭。

Wiesner等（1992年）描述了成人同胞这种疾病。姐姐的死后于46岁去世，死者的胆管畸形和多个小髓样肾囊肿。由于肝脏的变化提示胆道导管增生，因此对具有益处的弟弟进行了熊果糖醇试验。Wiesner等（1992）提出胆汁增生是这种疾病中肝纤维化的一种表现。

Gentile等（1996年）报道了意大利裔的2个兄弟患有COACH综合征。临床特征包括智力低下，小脑共济失调和下颌骨发育不良，眼球震颤和动眼性运动功能减退的视觉障碍以及先天性肝纤维化，胆管丰富。从出生开始，两个孩子均出现发育迟缓和肌张力低下。一个孩子需要肝移植。还描述了轻度畸形的面部特征，包括超视，额突，鼻孔弯曲和睑裂向下倾斜。Gentile等（1996）指出表型与乔伯特和梅克尔综合征重叠。在Gentile等报道的患者中（1996），Brancati等（2009年）识别的化合物杂在TMEM67基因（2个突变609884.0016 - 609884.0017）。

Kumar和Rankin（1996）描述了2名年龄分别为23岁和6岁的姐妹，他们患有先天性共济失调，双侧眼球瘤，视神经，智力低下和肝功能异常。磁共振成像显示年轻女孩的小脑ver发育不全，肝活检显示姐姐的肝纤维化。除了先前描述的典型的COACH综合征发现外，年龄较大的患者在进行肾脏活检时表现为进行性肾功能不全，并伴有纤维囊性改变。他们建议，Dieterich和Straub（1980）报道家庭中可能患有COACH综合征。

Foell等（2002年）描述了一个患有严重胆汁淤积性肝病和COACH综合征的孩子。在2.5个月大时，该儿童被发现患有小脑mis部发育不全和单侧视神经结肠炎。5个月大时的常规肝功能测试显示肝酶升高。16个月大的肝活检显示为肝硬化的早期阶段，伴有隔膜纤维化和假小叶，炎性浸润，胆汁淤积征象和肝内胆管数量减少。没有肾脏受累的迹象。

布兰卡蒂等（2009年）将COACH综合征定义为先天性肝纤维化的Joubert综合征的一种亚型。他们确定了14个具有这种特征的家庭，其中包括Verloes和Lambotte（1989）报告的最初的COACH综合征家庭之一。。所有家庭的临床特征包括中度至重度智力低下和肝病，从肝肿大和波动的肝酶到严重的纤维化伴门静脉高压症和食道静脉曲张破裂出血。所有患者均患有小脑ver部发育不全或发育不全，所有患者均行脑部MRI示磨牙迹象。其他特征包括发育迟缓，肌张力低下，动眼性运动失用（75％），结肠炎（42％），眼球震颤，共济失调和反射亢进（42％）。三名患者（25％）患有严重的后颅窝畸形，伴有小脑池的囊性扩张伴全脑小脑发育不全，并与第四脑室相通。较不常见的特征包括癫痫发作（17％），胆汁淤积性运动（17％），肾炎（33％）和呼吸异常（33％）。在1个家庭中，

Doherty等（2010年）报道了23个COACH综合征家庭，定义为具有临床明显肝病的Joubert综合征。平均检查年龄为9岁（范围为0到22岁）。不变的特征包括发育迟缓，智力障碍，肌张力低下和异常的眼球运动。通过组织学检查确定的先天性肝纤维化在26例病例中有18例（63％）被确认。尽管没有死于肝病，但仍有4人（17％）患有门静脉高压症，有2人（8％）需要进行肝移植。淋巴结肿大者占17（71％），肾脏疾病占10（42％），其中肾小球肾炎5例和大囊性肾病6。3例（13％）有慢性肾功能不全或终末期肾脏疾病，2例（8％）需要进行肾移植。其他功能包括脑膨出（4％），异常呼吸控制（80％），胼胝体发育不全/发育不全（8％），上睑下垂（25％）和肠道畸形（8％）。没有人患有多发性或视网膜营养不良。重要的是，结肠癌不是COACH综合征的不变特征。

▼ 分子遗传学
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在14个患有COACH综合征的家庭中，有8个（57％）被定义为患有先天性肝纤维化的Joubert综合征（2009）鉴定了TMEM67基因中的化合物杂合突变（参见，例如609884.0013至609884.0017）。据推测，该疾病的临床变异性与肝脏和神经功能障碍的程度和严重程度以及是否存在眼部和肾脏的发现有关，被认为是由于遗传修饰物引起的，类似于包括Bardet-Biedl在内的其他纤毛病。综合症（BBS; 209900）。这些发现证实了COACH综合征可以被认为是Joubert综合征的先天性肝纤维化的独特亚型。

基于与CC2D2A基因的复合杂合突变相关的Joubert综合征9（JBTS9; 612285）患者的临床特征（612013.0004和612013.0006），Gorden等人（2008）假设，在某些情况下，COACH综合征可能是代表Joubert综合征和Meckel综合征之间过渡表型的变异。该患者是一名22岁的女性，其胼胝体发育不全，脑积水，小脑ver部发育不全，眼球运动异常，肾小球瘤，轻度肾脏疾病和肝纤维化需要在10岁时进行肝移植。

Doherty等（2010年）在23个患有COACH综合征的家庭中，有19个（占83％）的TMEM67基因突变被发现，被定义为患有肝病的Joubert综合征。相比之下，TMEM67突变仅在209名没有肝脏受累的Joubert综合征家庭中发现（2％）。一名患有COACH综合征的患者的CC2D2A基因发生了突变（612013.0007和612013.0008），有1个家庭的RPGRIP1L基因发生了突变（610937.011。和610937.0012）。这些发现进一步支持了COACH综合征是伴有肝纤维化的Joubert综合征的一种概念。拟议的TMEM67，CC2D2A和RPGRIP1L基因的睫状功能支持了这些疾病中肝脏疾病的统一病理生理基础。