戊二酸血症；多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

MADD（也称为戊二酸血症II或戊二酸尿症II）可能是由至少3个不同基因的突变引起的：ETFA（608053），ETFB（130410）和ETFDH（231675）。这些基因都参与线粒体呼吸链的电子转移。尽管这3个基因的缺陷在临床表型上没有差异，但分别将其称为戊二酸血症IIA，IIB和IIC。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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戊二酸尿症II（GA2）是由脂肪酸，氨基酸和胆碱代谢引起的常染色体隐性遗传疾病。它与GA I（GA1 ; 231670）的不同之处在于，多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷不仅导致戊二酸大量排泄，而且导致乳酸，乙基丙二酸，丁酸，异丁酸，2-甲基丁酸和异戊酸大量排泄。GA II是由以下3种分子中的任意1种缺乏引起的：电子转移黄素的α（ETFA）和β（ETFB）亚基，以及电子转移黄素脱氢酶（ETFDH）。由于缺陷的不同，GA II的临床表现似乎难以区分；每个缺陷都会导致一系列轻度或重度病例，这大概取决于基因内病变的位置和性质，即每种情况下的突变（古德曼（Goodman），1993年；Olsen等，2003）。

MADD患者的异质性临床特征可分为三类：先天性异常的新生儿发作形式（I型），无先天性异常的新生儿发作形式（II型）和晚发形式（III型）。新生儿发作形式通常是致命的，其特征是严重的非酮症性低血糖症，代谢性酸中毒，多系统受累以及大量脂肪酸和氨基酸衍生代谢产物的排泄。迟发性MADD出现时的症状和年龄变化很大，其特征是经常出现代谢应激，反复发作嗜睡，呕吐，低血糖，代谢性酸中毒和肝肿大。还会以疼痛，无力和脂质存储性肌病的形式出现肌肉受累。Frerman和Goodman，2001年）。

重要的是，已显示核黄素治疗可改善许多MADD患者的症状和代谢状况，尤其是III型，晚期和轻度型的患者（Liang等，2009）。

▼ 临床特征
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新生儿发作

Przyrembel等人 是土耳其同一小镇上健康父母的儿子（1976年）描述了致命的新生儿酸中毒和低血糖症，带有强烈的“汗脚”气味。在血液和尿液中发现了大量戊二酸。该缺陷暂时定位于一系列酰基辅酶A化合物的代谢。一个可能受到相同影响的孩子较早死亡。

Lehnert等（1982），Bohm等（1982年）等人描述了多种酰基辅酶A脱氢缺陷的畸形：先天性多囊肾，特征性相等。

该疾病的典型临床特征是呼吸窘迫，肌张力减退，汗脚臭味，肝肿大和新生儿期死亡。Niederwieser等人回顾的12例先前报道的病例中（1983年），有7人在生命的前5天死亡，只有2例患者存活到5岁和19岁。

Harkin等（1986年）描述了中枢神经系统和肾组织中5岁时死亡的女性患者的明显特征性的，可能是病理，细胞质，均质和中度电子密集的膜受限体。肾脏肿大，皮层囊肿众多。选择性近端肾小管损伤导致糖尿和全身性氨基酸尿症。该患者来自近亲路易斯安那州的一个印第安社区，有一个同胞，他在新生儿期也死亡。

严重缺乏ETF脱氢酶的患者有明显的先天畸形，而患有ETF缺乏的患者则没有。代谢阻滞的严重性，而不是位置，以及子宫内发生的严重酸中毒可能会干扰正常的形态发生。Colevas等（1988）描述2例病理结果。病变的模式，尤其是肾脏发育异常在髓质中的明显定位，表明畸形可能是有毒代谢产物积聚的结果，而胎盘转移无法纠正这种积聚。其他畸形包括脑组织的大脑早发型，肺发育不全和面部畸形。脂质积累在肝，心脏和肾小管上皮中得到证实，所有组织均使用脂肪酸作为主要能量来源。

威尔逊等（1989）发现16例中有8例畸形的报告。异常包括大头畸形，前font大，前额高，鼻梁平，喙突和畸形的耳朵。异常现象，如低渗，脑胶质细胞增生，异位症，肝肿大，肝门静脉坏死，多囊肾和生殖器缺损，让人联想到Zellweger综合征的异常现象，但戊二酸，戊二酸，乙基丙二酸，己二酸和异戊酸的升高被认为是独特的类型II。威尔逊等（1989） 他描述了肾小球基底膜独特的超微结构变化，他们认为这可能代表了肾囊肿形成的早期阶段，并且在无法进行酶研究时为戊二酸尿症II提供了诊断标准。

Poplawski等（1999）报道了一个家庭，其中发生了无法解释的新生儿死亡。死后十二年，他们通过串联质谱法在儿童存档的新生儿筛查卡中证实了异常的酰基肉碱特征，从而对多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症进行了回顾性诊断。

Angle and Burton（2008）报道了3名与MADD无关的婴儿，他们在生命的第一年经历了突然的危及生命的急性事件，导致2名婴儿死亡。所有这些均已通过新生儿筛查协议正确诊断。每次出现心肺骤停并伴有代谢应激或热量摄入受限，包括呕吐，上呼吸道感染和轮状病毒性腹泻。尽管只有1名患者有心律失常的记录，Angle和Burton（2008）认为，由于能量产生改变而引起的心肌功能的内在异常可能起了作用。作者强调了积极饮食管理对MADD婴儿的重要性。

以后发作

先天性代谢错误（包括有机酸代谢紊乱）引起的低血糖症通常出现在婴儿期或儿童期。因此，Dusheiko等报道的病例（1979）不寻常。一名19岁的妇女发作性呕吐，严重的低血糖症和肝脏脂肪浸润。父母没有亲戚。她的一个姐姐在7岁时出现恶心，呕吐和呼吸异味，并在低血糖昏迷3天后死亡。10岁时，发现第二个姐姐在急性发热性疾病后患有黄疸，肝肿大和低血糖症。她从这种疾病中康复，但两年后“在睡眠中”死亡。尿液中发现过量的戊二酸和乙基丙二酸，分别与异戊酰基CoA和丁酰基CoA的脱氢不良有关。这些有机酸和其他有机酸会因摄入未成熟的醋而导致尿液中过量的牙买加呕吐物排出体外。未熟的清汁中含有毒素低血糖素，它可以抑制几种酰基辅酶A脱氢酶。体外培养患者的成纤维细胞Dusheiko等（1979）显示降低氧化能力的放射性标记的丁酸和赖氨酸。

Mongini等（1992年）报道了一名25岁的妇女，自10岁起就抱怨肌肉无力，恶心和呕吐。她出生时患有双侧白内障和斜视。肌肉活检显示游离脂肪酸蓄积。低脂饮食减少了肌肉无力的发作。

Horvath等（2006年）报道了3例与辅酶Q10缺乏症相关的肌病无关患者：一名32岁的德国妇女，在怀孕期间出现近端肌肉无力。一名29岁的土耳其男子，出现行走困难和过早疲劳；还有一个6岁的匈牙利男孩，患有运动不耐症和全身性肌张力低下。所有患者的血清肌酸激酶明显升高，血清乳酸升高，肌电图肌病改变，以及反射减退或反射减弱。没有人有肌红蛋白尿，共济失调或癫痫发作。肌肉活检显示脂质储存性肌病，呼吸链复合体缺陷和CoQ10水平低于正常水平的50％。口服辅酶Q10补充3至6个月后，所有3例患者均显示出明显改善。Gempel等（2007年）Horvath等人报道了对患者的随访（2006）。这位德国妇女发展出异常的肝酶和肌肉无力复发，实验室研究表明血清中多种酰基辅酶A衍生物含量增加。这位土耳其男子的近端肌肉无力，肩骨翼动，步态蹒跚，实验室研究与MADD一致。Gempel等（2007年）还报道了来自另外三个近亲MADD的近亲家庭的5名患者表现为儿童期发作的肌肉无力，肌肉疼痛和血清肌酸激酶升高。所有7例患者对核黄素和/或辅酶Q的补充均反应良好。肌肉活检显示肌病，脂质堆积和小液泡。只有2例患者有参差不齐的红色纤维。所有患者的呼吸系统复杂性I + III和II + III的活性均降低，并且肌肉的CoQ10水平降低。分子分析在所有患者中鉴定了ETFDH基因中的双等位基因致病突变（参见例如231675.0007和231675.0008），从而证实了MADD的诊断。Gempel等（2007年） 结论认为，由于ETFDH突变而引起的MADD可能导致继发性辅酶Q10缺乏的孤立性肌病。

梁等（2009）报道，从3个MADD无关的家庭四分之一的台湾患者由于ETFDH基因（突变231675.0003 - 231675.0005）。即使在2个基因型相同的同胞之间也存在明显的表型变异。第一名患者是一名27岁的女性，自幼年起就患有运动不耐症。在她十几岁的时候，她患了几次急性胰腺炎。在19岁时，她出现吞咽困难，颈部和四肢近端肌肉逐渐无力，后来出现了更严重的肌肉无力发作，并伴有急性呼吸衰竭，但没有代谢性酸中毒和低酮症性低血糖症。血清肌酸激酶升高，肌肉活检显示脂质滴增多，主要是1型纤维。尿液状况与MADD一致。她的姐姐的表型较温和，有2次肌肉无力，爬楼梯和梳头困难。她从未经历过代谢危机，低酮症性低血糖，或呼吸衰竭。实验室研究表明，尿液中的血清肉碱水平较低，血清酰基肉碱水平升高，戊二酸，乙基丙二酸，2-羟基戊二酸，3-甲基戊二酸和乳酸水平升高。两名患者对核黄素和肉碱治疗均反应良好。第三名患者在14岁时出现运动不耐，吞咽困难，头部控制不佳和四肢无力，并在16岁时受到轮椅束缚。他的颈部和近端肌肉无力，有消瘦，脊柱前凸，肩骨有翼和腱反射缺失。他没有代谢性酸中毒或低酮症性低血糖症。肺功能检查显示严重的限制性通气缺陷。肌肉活检显示脂滴增加，主要是1型纤维。他对核黄素和肉碱治疗也反应良好。最后一名病人是一个10岁的女孩，她从小就慢跑。她患有上呼吸道感染，随后进行性近端肌肉无力。出院后几天，她的病情迅速恶化，并出现致命的心肺衰竭，并伴有明显的代谢性酸中毒，高氨血症和低血糖症。

Lan等（2010年）报道了7例台湾汉族患者经过基因证实的MADD。通过回顾确定脂质存储性肌病的肌肉活检对患者进行回顾性鉴定，所有患者入选时均无症状。诊断时的年龄为7至43，报告时患者的年龄为22至44岁。所有患者均具有发作性肌痛和肢体无力的病史，在肌病急性期主要影响近端肌肉。有4人有吞咽困难，有2人有呼吸衰竭。急性发作期间血清肌酸激酶增加。3例发作1次，而4例发作复发。1例中有4例具有肌外功能，包括脑病，癫痫发作，低血糖和心力衰竭。呕吐和心律不齐1；脑病 肝功能损害和乳酸性酸中毒1；以及呕吐和肝功能损害1例。除1例外，其他所有因素均在急性期后恢复了正常的肌肉强度。某些患者的触发因素包括禁食和运动时间长。血液分析显示酰基肉碱含量从C8到C16不等。遗传分析显示，其中有6名患者的ETFDH基因A84T突变是纯合的（231675.0003），并且1是A84T和R175H的化合物杂合子（231675.0006）。该患者在PNPLA2基因中也有杂合取代（609059），认为这不影响表型。

▼ 生化特征
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通过将异戊酸血症（243500）细胞与GA II细胞融合，Dubiel等人（1983）表明，由于观察到互补，这些疾病在遗传上是不同的。在这两种疾病中，异戊酰基-CoA脱氢均受阻。GA II中的缺陷在于一种蛋白质，该蛋白质涉及电子从酰基辅酶A脱氢酶转移至线粒体电子传输链的辅酶Q。在该疾病中还观察到肌氨酸血症和肌氨酸尿症（Goodman等，1980；Gregersen等，1980）。

池田等（1985）得出结论，ETFA合成的缺陷是来自严重MADD患者的3种细胞系的根本缺陷。

Moon and Rhead（1987）在患有严重多酰基辅酶A脱氢症的患者的细胞系中检测到2个互补组。这与戊二酸尿症IIA和戊二酸尿症IIB的不同缺陷是一致的。通过放射性标记的棕榈酸酯的氧化分析，来自后者疾病的细胞系中的代谢阻滞比前者严重3倍。两组均未观察到基因内互补。聚乙二醇融合后开始互补作用。

Onkenhout等（2001）确定了从三种类型的酰基辅酶A脱氢酶中的1种缺乏的患者死后获得的肝脏，骨骼肌和心脏的脂肪酸组成：中链（MCAD; 607008），多链（MADD）和很长链（VLCADD; 201475）。仅在甘油三酸酯馏分中发现增加数量的多种不饱和脂肪酸。在游离脂肪酸或磷脂馏分中无法检测到它们。Onkenhout等（2001年）结论是，由于MCADD，MADD和VLCADD积累的不饱和脂肪酸氧化中间体被转运到内质网酯化为中性甘油脂。每种疾病均具有累积模式，这使得死后组织总脂质的脂肪酸分析成为检测出意外死亡患者线粒体脂肪酸氧化缺陷的有用工具。

核黄素反应性多个酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的特征之一是脂肪酸β-氧化能力下降。肌肉解偶联蛋白3（UCP3; 602044）在增加循环游离脂肪酸水平和/或降低脂肪酸β-氧化水平的条件下被上调。Russell等使用相对较大的7名MADD患者队列（2003）研究了这种疾病的代谢紊乱，并确定它们是否可能增加UCP3表达。生化和分子测试表明，脂肪酸β-氧化和呼吸链复合物I（参见157655）和II（参见600857）的活性降低）。这些代谢改变分别与UCP3 mRNA和蛋白质表达增加3.1倍和1.7倍有关。核黄素处理后，所有参数均恢复为对照值。作者推测MADD中UCP3的上调是由于肌肉脂肪酸/酰基辅酶A的积累。作者认为MADD是研究以下假设的最佳模型：UCP3参与了线粒体中多余脂肪酸的向外转运，并表明在人类中，脂肪酸对UCP3表达的影响是直接且孤立于脂肪的酸性β-氧化。

▼ 遗传
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Mantagos等（1979）通过证明女性患者的每位父母中的部分酶缺乏证明了MADD的常染色体隐性遗传。

Niederwieser等（1983年）报道了一个近亲犹太父母的儿子，他的儿子在7个月大时死亡。在补充的证据中，他们描述了同一血统的受影响女性的产前诊断，表明常染色体隐性遗传。

▼ 诊断
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Costa等（1996）指出，许多由吸收不良引起的亚临床缺陷可能被误诊为遗传的线粒体脂肪酸氧化缺陷。他们建议，在存在有机酸的情况下，如β-氧化途径的缺陷或II型戊二酸尿症的情况下，应排除可能的消化系统疾病。

产前诊断

山口等（1990年，1991年）中描述的类型II戊二酸尿症由于ETFB的缺乏。该患者是新生儿发作的间歇性疾病，无先天性异常。诊断是在10个月大时做出的。随后，山口等人的父母（1991）又怀孕了，山口等（1991）用稳定的同位素稀释法，通过免疫化学方法对培养的羊细胞进行了产前诊断，并对羊水进行了有机酸分析。他们还描述了在婴儿无症状时婴儿期早期临床过程和代谢物排泄的监测。羊水的无细胞上清液中的谷氨酸盐浓度增加。

▼ 临床管理
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Gregersen等（1982年）报道了用核黄素成功治疗5岁儿童。

Uziel等报道了核黄素敏感型戊二酸尿症（1995年）在一个男孩中逐渐发展为进行性痉挛性共济失调和白细胞营养不良，而从未经历过发作性的新陈代谢危机。

▼ 分子遗传学
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戊二酸尿症

Indo等（1991），Rhead等（1992）和Freneaux等（1992）确定了GA IIA患者的ETFA基因突变（例如608053.0001）。

戊二酸尿症

科伦坡等（1994）确定了GA IIB患者的ETFB基因突变（例如130410.0001）。

戊二酸尿症

胡子等（1993）在4名GA IIC患者中鉴定出ETFDH基因的5个突变（例如231675.0001）。所有5种突变都很罕见，导致完全缺乏酶活性和抗原。

Liang等人在来自3个无关家庭的4名台湾患者中，MADD的发病较晚（2009）确定了ETFDH基因（纯合的或杂合的化合物的突变231675.0003 - 231675.0005）。所有4名患者中均存在A84T突变（231675.0003）。

在来自5个家庭的7例患者中，发生了与辅酶Q10缺乏症相关的孤立性肌病的晚期发作（2007）鉴定了ETFDH基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，231675.0007和231675.0008）。Horvath等人先前曾报道过其中两名患者（2006）作为具有伯辅酶Q10缺乏症（参见，例如，COQ10D1，607426）。所有患者的多种酰基辅酶A衍生物水平均升高，并且在口服辅酶Q10和/或核黄素治疗后均显示出明显改善。Gempel等（2007年）得出结论，由于ETFDH突变而引起的MADD可以导致继发性辅酶Q10缺乏的孤立性肌病。

▼ 基因型/表型的相关性
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为了检查MADD的不同临床形式是否可以通过不同的ETF / ETFDH突变来解释，从而导致不同水平的残留ETF / ETFDH酶活性，Olsen等（2003年）研究了代表MADD表型谱的9例患者疾病发展的分子遗传基础。他们鉴定并鉴定了7种新颖的突变和3种先前报道的致病突变。对这9名患者的研究得出的结果与MADD的3种临床形式一致，表明突变的性质与疾病的严重程度之间存在明显的关系。2个无效突变的纯合性导致胎儿先天性发育，从而导致I型疾病表型。即使微量的残留ETF / ETFDH活性似乎也足以防止先天性异常的胚胎发育，从而引发II型疾病。ETFB基因从asp128到asn突变的研究（D128N; 130410.0003）在一名III型疾病患者中鉴定出，结果表明，当ETFB（D128N）转化的大肠杆菌细胞在低温下生长时，该酶的残留活性可以挽救高达野生型活性的59％。这表明ETF / ETFDH基因型在轻度MADD患者中的作用可能受到环境因素（如细胞温度）的影响，其中残留酶活性可调节酶表型。

▼ 历史
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一种新生儿致死形式，被Coude等人称为“ GA IIA”（1981），被认为可能是X链接的。Coude等（1981年）报道了谱系支持X连锁遗传的原因，因为在通过5名假定携带者的女性相关的3个同胞中总共发生了5例证实或假定的病例（“ GA IIB”是Coude等人（1981年）使用的轻度形式，表现为复发性低血糖而无酮症，并且在存活至成年后表现出较不严重的演变。）