糖原贮积病III

糖原贮积病III（GSD3）是由1g21号染色体上编码糖原去支化酶的AGL基因（610860）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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糖原贮积病III是一种常染色体隐性代谢紊乱，由糖原脱支酶缺乏引起，并伴有外链短的异常糖原积聚。大多数患者的肝脏和肌肉都缺乏酶（IIIa），但是只有15％的患者只有肝脏缺乏酶（IIIb）（Shen等，1996）。这些亚型已通过缺陷酶的组织表达差异来解释（Endo等，2006）。在极少数情况下，选择性丧失两种脱支活性中的一种，即葡糖苷酶或转移酶，分别导致IIIc型或IIId型（Van Hoof and Hers，1967；Ding等，1990）。

临床上，GSD III患者在婴儿期或幼儿期出现肝肿大，低血糖和生长迟缓。IIIa患儿的肌肉无力在儿童时期极少，但在成年人中则更为严重。一些患者发展为心肌病（Shen等，1996）。

Lucchiari等（2007年）对GSD III进行了回顾。

▼ 临床特征
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布伦伯格等（1971年）报道了一名患有GSD III的成年人，其肌肉弥漫性肌无力和消瘦。DiMauro等（1979）报道了5名成年患者，其成年发作，缓慢进行性肌肉无力与脱支酶缺乏有关。2例患者远端肌肉萎缩，3例肝肿大，2例充血性心力衰竭。肌电图显示混合模式，伴有丰富的纤颤，血清肌酸激酶增加了5至45倍。骨骼肌活检显示液泡性肌病，糖原含量增加。DiMauro等（1979）提出，支气管缺乏症肌病可能并不罕见，在成年遗传性肌病的鉴别诊断中应考虑。

研究员等（1983年）报道了2名与GSD III无关的成年人，他们患有肝病，其中一名发展为致命性肝硬化。两者都从小就开始肝肿大。组织学显示异常的肝空泡。

在以色列，摩西等人（1989年）对20例年龄在3到30岁之间的患者进行了心脏研究，这些患者均已酶促证实GSD IIIa。17例患者在ECG上以心室肥大的形式表现出心脏受累的亚临床证据。进行超声心动图检查的16例患者中有13例发现异常。X射线检查中只有2例有心脏肥大。摩西等（1989年）详细描述了在临床上有明显心肌病的25岁女性中的发现。

Momoi等（1992年）回顾了19名日本人GSD IIIa患者的病史，这些患者在不同年龄出现肌肉症状。他们将患者分为四组：一组在儿童期出现肌肉无力和肝病。一例成年后出现肌肉症状，而儿时则开始出现肝脏症状。一种在成年后就开始出现肌肉无力的现象，儿童期的肝病症状消失了很久。成年人中只有肌肉症状的一例，在童年后没有任何肝功能异常的征兆或病史。

科尔曼等（1992）研究了13名婴儿期GSD III患者。婴儿期血清天冬氨酸和丙氨酸转氨酶，乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶的活性明显升高。血清酶活性在青春期前后下降，同时肝脏大小减小。尽管门静脉周围纤维化和小结节性肝硬化表明儿童期存在肝细胞损伤，但随着年龄的增长，血清酶活性下降，并且没有明显的肝功能障碍向作者表明，纤维化过程可能并不总是进行。

Markowitz等（1993年）描述了一个白人，其中1岁时根据开放性肝活检对GSD III进行了诊断。他在31岁时出现肝硬化继发的静脉曲张破裂出血。除肝和骨骼肌中均存在脱支酶缺乏外，未发现其他肝硬化原因。

Talente等人在美国和加拿大的一项多中心研究中（1994年）确定了9名18岁以上的GSD III患者。6例患者观察到肌酸激酶活性增加；4例有肌病和心肌病。其中一位详细报告的患者是一名拥有并经营一家小型企业的55岁男子。30岁时，他的手脚逐渐开始虚弱。远端肌肉萎缩，无力发展到包括四肢带区域。

Hadjigeorgiou等（1999年）报道了4名通过分子分析证实的意大利成人GSD IIIa患者。所有患者均在二十多岁时有婴儿肝肿大并伴有肌病的病史。肌肉样本中几乎没有AGL活性和蛋白质。一位患者的病史非常严重，该患者在23岁时进行了肝移植，并在30岁时发展为近端肌病和阻塞性肥厚型心肌病。

在7名GSD III患者中，Cleary等人（2002年）确定了一致的面部特征，包括脸中部发育不全，鼻梁凹陷和鼻尖宽阔，骨柱模糊不清以及弓形唇形和朱红边框。此外，年轻患者的眼睛深陷。几名儿童有临床问题，例如持续性中耳炎或复发性鼻窦炎。这些患者的相似特征表明该疾病具有独特的面部表型。

Schoser等（2008年）报道了一个家庭，其GSD III呈递呈可变性。这位49岁的女性先证者患有肝肿大，心肌病和中度进行性近端肢体肌病。她在10岁时出现近端肌肉无力，在30岁时出现心肌病的体征和症状。从30岁开始她也出现了进行性听力障碍。骨骼肌活检显示严重的液泡性肌病，PAS阳性糖原储存材料改变了收缩装置。两个兄弟死于严重的婴儿肝硬化，一个姐姐死于心肌病，肝肿大和肌病，享年33岁。先证者纯合子是AGL基因的截短突变。自十几岁起，杂合子的家庭成员就患有运动引起的肌痛和肌无力。Schoser等（2008年）得出的结论是，除早期婴儿致命性肝硬化外，GSD III患者可保持门诊直至成年。

青山等（2009年）报道了一名14岁的土耳其女孩，患有GSD IIIc型或孤立的葡萄糖苷酶缺乏症，原因是AGL突变的纯合性（R1147G; 610860.0014）。她患有轻度肝肿大，但没有临床肌肉受累或低血糖症。作者指出，这是GSD IIIc患者的首次分子诊断。

临床变异

埃伯曼等（2008年）报道了一个11岁的男孩，出生于埃及近亲父母，其表型提示纳瓦霍神经肝病（MTDPS6; 256810），包括身材矮小，无痛频繁骨折，瘀伤和割伤，肝肿大，肝酶升高，角膜溃疡和轻度肌张力低下。他的22个月大姐姐身材矮小，肝肿大，肝酶增加和肌张力低下。一位表弟因肝衰竭去世，享年8岁。经过遗传分析，排除了MPV17基因的突变（137960），Ebermann等人（2008年）假设有2种隐性疾病。先证者的全基因组连锁分析和基因测序确定了与糖原贮积病III相一致的AGL基因中的纯合突变，以及与先天性对疼痛不敏感相一致的SCN9A基因中的纯合突变（603415）（CIPA；243000）。他的妹妹只有AGL突变和GSD3。埃伯曼等（2008）强调近亲交配增加了纯合基因型和隐性疾病的风险，这可能会使遗传咨询复杂化。

▼ 生化特征
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Rosenfeld等（1976）报道了苏联的5名GSD III患者。一夜之间禁食后，所有人都有低血糖症。肝糖原增加，完全没有肝AGL活性。两名患者的肝磷酸化酶活性也降低了（232700），另一名患者的葡萄糖6磷酸酶活性降低了（613742）。

通过免疫印迹研究，Chen等（1987）发现GSD III患者的肝脏和肌肉样本中不存在糖原脱支酶。在患有其他类型糖原贮积病的患者的肝脏和肌肉样本中检测到交叉反应物质，表明肝脏和肌肉中不存在脱支酶对GSD III具有特异性。

▼ 诊断
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沉等（1997年）在AGL基因中使用了3个多态性标记物进行GSD III连锁分析，并显示了这些标记物在载体检测和产前诊断中的潜在用途。

▼ 分子遗传学
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在3名无关的GSD IIIb患者中，Shen等人（1996）确定了AGL基因纯合的或杂合的化合物的突变（参见，例如，610860.0002 - 610860.0004）。在另外10名GSD IIIb患者中，有8名发现了其中一种突变（17delAG; 610860.0004）。13位GSD IIIb患者中有12位存在外显子3突变，表明存在特定的关联。此外，外显子3突变的鉴定可能具有临床意义，因为它可以区分GSD IIIb和IIIa。详细研究突变的3例GSD IIIb患者分别为25，18岁和41岁。他们没有肌病或心肌病的临床或实验室证据。

沉等（1997年）在患有异常严重的GSD IIIa表型的儿童中发现了AGL基因的纯合突变（610860.0001）。大久保等（2000年）在来自7个家庭的8名日本GSD IIIa患者中鉴定出AGL基因的7种不同突变，包括6种新突变。

Shaiu等（2000年）报道了2个频繁的突变，每个突变均在多位患者中以纯合子状态存在，并且每个突变都与那些具有该突变的患者的临床表型有关。在确诊的GSD IIIa高加索白人患者中以纯合性鉴定出一个突变（IVS32-12A-G; 610860.0006），该患者表现出轻微的临床症状。在测试的GSD III患者中，此突变的等位基因频率约为5.5％。另一个常见突变（3964delT; 610860.0010在一名具有严重表型和临床症状早期发作的非裔美国人患者中被发现。后来在其他几名患者中发现了这种突变，并且观察到的突变频率约为6.7％。这两个突变加起来占GSD III患者分子缺陷的12％以上。Shaiu等（2000年）还确定了6个其他突变，并审查了非突变状态。

Lucchiari等（2002年）在地中海地区的GSD IIIa患者中发现了7个AGL基因的新突变。

远藤等（2006年）在9名GSD III患者中鉴定出AGL基因的9种不同突变，包括6种新突变。患者来自德国，加拿大，阿富汗，伊朗和土耳其。

青山等（2009）在23名土耳其患有GSD III的患者中鉴定出10个不同的AGL突变，包括8个新突变（参见例如610860.0014和610860.0015）。没有观察到基因型/表型的相关性。

▼ 人口遗传学
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在以色列，糖原贮积病的73％是III型。所有病例均为非阿什肯纳西姆，主要是北非提取物，在该组中，发病率为5420分之一（Levin等，1967）。

在美国，GSD III的总发病率约为100,000例活产中的1例；然而，这种情况在以色列的北非犹太人中异常频繁（5,400 人中有1人，载波频率为35分之一）（Parvari等人，1997年）。

Cohn等（1975）报道了法罗群岛的两个家庭，患有GSD III缺乏症。该分布支持常染色体隐性遗传的假设。Santer等（2001年）报道了来自法罗群岛的5个家庭受到GSD IIIa的影响。所有这些都在AGL基因中带有相同的突变（R408X; 610860.0013），并且对于相同的单倍型是纯合的，从而支持创始效应。结果预测法罗群岛人口的载频为30分之一，计算的患病率是每3,600个。北大西洋这个小群岛的45,000人口起源于8世纪乃至整个维京时代的挪威人的殖民统治。Santer等（2001年） 结论是，由于建立者的影响，法罗群岛在全球范围内的GSD IIIa患病率最高。

▼ 历史
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Fernandes（1995）指出van Creveld（1928）首次发表了糖原贮积病患者的临床描述，该病是一个7岁男孩，肝脏，肥胖和生殖器明显增大。由于进一步的临床和代谢研究结果，不得不放弃对脂肪原性营养不良的最初诊断，其结果被巧妙地解释为反映了“糖原动员不足”导致脂肪燃烧增加。这是首次报道的GSD III患者，随后通过酶学证实。接下来是冯·吉尔克（von Gierke）（1929）对GSD I的描述。庞贝（1932）他描述了“心脏特发性肥大”一例，现在称为GSD II（庞贝是范·克里夫德的密友，在1944年荷兰解放前不久被纳粹德国人杀害。）

▼ 动物模型
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Ceh等（1976）描述了狗的GSD III。