糖原贮积病IV

糖原贮积病IV型（GSD4）是由3p12号染色体上编码糖原分支酶的GBE1基因的纯合或复合杂合突变引起的（607839）。

GBE1基因中的突变会导致等位基因疾病，即成年的聚葡聚糖体神经病（APBN; 263570）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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IV型糖原贮积病是临床上的异质性疾病。典型的“经典”肝脏表现是儿童肝病，发展为致命性肝硬化。GSD IV的神经肌肉表现按发病年龄分为4组：围产期，表现为胎儿运动障碍变形序列（FADS）和围产期死亡；先天性，伴有肌张力低下，神经元受累及婴儿早期死亡；童年，患有肌病或心肌病；和成人，患有孤立的肌病或成人的聚葡聚糖身体疾病（Bruno等，2004）。酶缺乏导致异常糖原的组织蓄积，其分支点较少且外部分支较长，类似于支链淀粉样结构，也称为聚葡聚糖（Tay等，2004）。

布鲁诺等（2007）提供了糖原分支酶缺乏症的神经肌肉形式的综述。

经典肝形态

Andersen（1956）最初将GSD IV报告为“肝家族性肝硬化伴糖原异常储存”。Brown和Brown（1966）确定GSD IV的缺陷是α-1,4-葡聚糖分支酶的缺乏。

Bao等（1996年）指出，GSD IV最常见的形式出现在生命的头18个月，没有failure壮成长，肝脾肿大和肝硬化。有进展为门脉高压，腹水和肝功能衰竭，导致在5岁时死亡。一个简单的碘测试显示糖原和碘的蓝色复合物的形成。肝脏显示出主要受累，这是由于淀粉（1,4至1,6）转葡糖苷酶（分支酶）的缺陷所致。

非渐进性肝型

较不常见的是，患者可能患有肝功能不全而没有肝功能衰竭，被称为“非进行性肝GSD IV”。格林等（1988年）报道了一个5岁男孩，他最初被发现在急性发热疾病后2岁时血清转氨酶水平和肝肿大升高。连续的肝活检显示，肝细胞高碘酸Schiff阳性的耐扩散酶包涵体和肝纤维化在3年内无进展。酶法测定表明肝，骨骼肌和皮肤成纤维细胞中的分支酶不足。这孩子表现出正常的生长发育。

McConkie-Rosell等（1996年）发现，尽管皮肤成纤维细胞中残留的分支酶活性与更严​​重的GSD IV型患者没有区别，但6例非进行性肝GSD IV型患者并未发展为进行性肝硬化，心脏或神经系统疾病。作者得出的结论是，剩余的酶活性不能用于预测GSD IV的临床过程，并非所有患者都需要肝移植，因此在遗传咨询中应谨慎行事。

致命的围产期神经肌肉形式

Alegria等（1999）报道胎儿水肿是IV型糖原贮积病的表现形式。这名婴儿在剖腹产时第34周出生时出现全身水肿，严重的肌张力低下和下肢关节变态。没有肝硬化或肝衰竭的迹象。她死于生命的第四天。

考克斯等（1999年）报道了3名同胞胎儿，通过病理学和生化研究显示患有IV型糖原贮积病，在孕中期初期出现水肿，肢体挛缩和运动障碍。

先天性神经肌肉形式

Zellweger等（1972）报道婴儿期GSD IV伴低渗性发作。

McMaster等（1979）报道了一个30个月大的GSD IV女孩，尸体解剖发现神经系统广泛受累。在对文献的回顾中，作者指出，大约50％的GSD IV患者具有神经肌肉体征和症状。

唐等（1994年）报道了一名患有严重低渗和扩张型心肌病的GSD IV新生儿。尽管在肝细胞中发现了支链淀粉样的内含物，但没有肝硬化的典型临床表现。他于4周龄死于心肺衰竭。在唐等报道的孩子中（1994），Bao等（1996）鉴定了GBE1基因的突变（607839.0001）。

泰等（2004年）报道了2例不相关的患者，其先天性GSD IV变异通过GBE1基因突变得以证实（607839.0008）。两次怀孕都伴有羊水过多，并且两个新生儿在出生时均表现为肌张力低下和呼吸困难。只有1例患有挛缩症。他们都在生命的最初几周内死亡。分支酶活性为正常对照的0.9％和0.8％。一名婴儿的事后检查显示，肝脏，心脏，骨骼肌以及脑和脊髓神经元出现萎缩的骨骼肌萎缩，以及抗PAS阳性的小球。

布鲁诺等（2004）报道了2名先天性GSD IV的同胞，其通过GBE1基因的突变被证实（607839.0011 ; 607839.0012）。在这两种情况下，妊娠都伴有羊水过多，胎儿活动减少和胎儿积液。出生时，两个婴儿均患有严重的肌张力低下，反射不足，并且没有自发呼吸。由于心肺功能衰竭，分别在4个月和4周龄死亡。尸检显示左心室肥大。成纤维细胞中GBE1的残留活性低于5％。

Assereto等（2007年）报道了2个无亲缘关系的新生儿，分别在出生时表现出严重的肌张力低下并在4周和12周时死于心肺衰竭。两次妊娠都伴有羊水过多和胎儿运动减少。一名婴儿的足突部弯曲。在两种情况下，培养的成纤维细胞中GBE1的活性均低于5％。分子分析确定了每位患者GBE1基因的纯合无效突变（分别为607839.0017和607839.0018）。

童年时期的神经肌肉形式

Guerra等（1986年）报道了一个8岁的患有安徒生综合症的孩子。Servidei等（1987年）报道了一个7.5岁的女孩，患有运动不耐症和劳累性呼吸困难。她发展为充血性心力衰竭，并于一年后死亡。心肌内膜活检显示PAS阳性，抗消化酶的大量细胞质沉积物，在肌肉，皮肤和肝脏标本中也可见到。在所有死后组织中都没有糖原分支酶。

在3位患有慢性进行性肌病的土耳其男性同胞中，Reusche等人（1992年）确定了IV型糖原症的轻度少年形式，这被分支酶的严重缺乏所证实。他们指出，当在肌纤维中观察到聚葡聚糖夹杂物时，必须检查肌肉组织中的分支酶活性，因为在所有受影响的三个同胞及其父母的循环红细胞和白细胞中，该酶的活性都是正常的。这个家庭的疾病仅限于肌肉组织。

Schroder等（1993）报道了一例男性IV型糖原症，其男性骨骼肌和肝组织中存在总的分支酶缺乏症，男性表现出严重的肌病，扩张型心肌病，心力衰竭，畸形特征和亚临床神经病。他在19岁时死于心脏猝死。他的15岁弟弟具有相似的临床和组织学发现。

布鲁诺等（2004年）报道了一个4岁男孩，患有GBE1基因突变证实了儿童神经肌肉GSD IV（607839.0006；607839.0013）。他在11个月大时出现全身性肌张力低下。在3岁时，他患有肌病性面部表情，肌肉萎缩和肌张力低下，步态蹒跚，并伴有高位病。血清肌酸激酶正常，没有肝脏受累的迹象。成纤维细胞中残留的GBE1活性为15％至25％。

成人神经肌肉型孤立性肌病

弗格森等（1983）提出了一个病例，该病例是由一个等位基因形式的疾病引起的，有30年的肢带肌肉萎缩病史，现年59岁。症状始于29，有逐步上楼梯的困难。他表现出高位姿势，步态蹒跚，近端四肢无力，手臂比腿大。

▼ 诊断
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Shin等（1988）证明纯合子和杂合子的诊断可以基于对红细胞中分支酶活性的研究来进行。Brown and Brown（1989）根据培养的羊水细胞和培养的绒毛膜绒毛中分支酶的活性水平，描述了成功的GSD IV产前检测。

▼ 临床管理
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塞尔比等（1991）报道了7名男孩的肝移植，包括2组兄弟。7例中的2例分别在肝移植后7天和36天死亡，分别因肠穿孔和肝动脉血栓形成而死亡。其他5位接受者健康，移植后16至73个月肝功能正常。在31个月大时接受移植的患者中，最长生存期为73个月。正如Howell（1991）指出的那样，有些人会预测，尽管成功的移植能够逆转肝功能衰竭，但仍会发展为进行性的，甚至可能是致命的肌病，心肌病或脑病。然而，塞尔比等人的经验（1991）表明事实并非如此；的确，患者仍然健康，肝移植时心脏和肌肉中糖原的积累似乎正在减少。Starzl等（1993）同样报道了2例GSD IV患者，其中肝移植后支链淀粉的心脏沉积显着减少。他们还报道了高雪氏病患者移植后的葡萄糖脑苷脂酶淋巴结沉积显着减少（230800）。他们得出结论，在肝脏同种异体移植后会发生全身性微嵌合现象，并且可以缓解全细胞酶缺乏症。

▼ 分子遗传学
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Bao等（1996）发现了2个错义突变（607839.0004，607839.0005）和1个无义突变（607839.0006）在GBE基因中2例GSD IV的经典肝形式。瞬时表达实验表明，这些突变使糖原分支酶活性失活。在患有非渐进性GSD IV肝病的患者中，他们确定了2个GBE1突变的复合杂合性。其中一种导致GBE活性完全丧失（607839.0003），而另一种导致GBE活性丧失约50％（607839.0002）。在致命的先天性神经肌肉形式的患者中，他们鉴定出GBE cDNA中存在210 bp的缺失（607839.0001）。研究结果表明，所有三种形式的GSD IV都是由同一基因的突变引起的，GBE活性的显着保留可能是轻度疾病的原因。

Alegria等报道了致命的围产期GSD IV患者（1999），Bruno等。等（2004）鉴定出在GBE1基因中纯合的274bp的插入（607839.0009）。

Burrow等（2006年）报道了一个30个月大的GSD IV的女孩，她患有稳定的先天性肌张力低下，伴有明显的运动迟缓和严重的肌肉脂肪替代，但没有肝或心脏受累。分子的分析，鉴定化合物的杂合在GBE1基因（2个错义突变607839.0015 - 607839.0016）。Burrow等（2006年）表明，该患者异常温和的表型可能是由于残留的酶活性所致。