家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症1

Zur Stadt等（2005）总结了噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的临床特征，这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是活化的淋巴细胞和巨噬细胞大量浸润多个器官。该疾病的临床特征包括发烧，肝脾肿大，血细胞减少和中枢神经系统受累频率较低。在FHL（该疾病的家族形式）中，首发发作主要发生在婴儿期，如果不及时治疗，其致命后果很快。诊断标准还包括低纤维蛋白原，高甘油三酸酯和铁蛋白水平。尽管很少获得缓解，但基于皮质类固醇，表鬼臼毒素和环孢菌素的化学免疫疗法已成功控制了大多数患者的疾病（Henter等，2002）。）。除非接受造血干细胞移植治疗，否则大多数患者会早逝（Durken等，1999）。

细胞遗传学位置：9q21.3-q22
基因座标（GRCh38）：9：78,500,000-99,800,000

家族性吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症的遗传异质性

家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症（FHL1）已定位到9q号染色体。FHL2（603553）是由10q22号染色体上的PRF1基因（170280）突变引起的；FHL3（608898）是由17q25号染色体上的UNC13D基因（608897）突变引起的；FHL4（603552）是由染色体6q24上的突触融合蛋白-11基因（STX11; 605014）突变引起的；FHL5（613101）是由STX11的相互作用伴侣-突触融合蛋白素结合蛋白2（STXBP2; 601717）在19p13染色体上的突变引起的。FHL6（618998）是由染色体1q25上的RC3H1基因（609424）突变引起的。

在鉴定均对应到11p 的RAG1（179615）和RAG2（179616）基因突变之前，认为Omenn综合征（家族性网状内皮内皮细胞嗜酸性粒细胞增多症；603554）与其他已报道的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症没有明显区别。

染色体5q23上HAVCR2基因的突变（606652）引起有时与HLH相关的炎性疾病（SPTCL; 618398）。

▼ 临床特征
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贫血，粒细胞减少和血小板减少症的产生部分是由于血细胞的吞噬作用，部分是由于组织细胞浸润替代了骨髓。家庭已报道Marrian和Sanerkin（1963）和由夸尔和Claireaux（1952）和法夸尔等（1958）。在后一个家庭中，有4位同胞受到影响。父亲显示出自身抗体并缩短了红细胞寿命。Farquhar等（1958）得出结论，在父亲和一个同胞中观察到的微小变化代表杂合状态。他们并不担心母亲缺乏变化，因为杂合子中的表达通常是可变的。米勒（1966）描述了5个姐妹-一个完整的同胞关系，包括一对双胞胎-具有with壮失败，反复感染，淋巴结病，肝脾肿大，肺部浸润以及终末全血细胞减少症和高血球蛋白血症的临床特征。死亡发生在20个月至57个月之间。尸检显示大多数器官包括中枢神经系统弥漫性网状细胞浸润，淋巴腺结构消失和明显的浆细胞增多。Farquhar和Claireaux（1952）和Farquhar等人报道了该家族（1958）是苏格兰人。Goodall等人报道了另一个苏格兰家庭，有3个同胞受灾（1965）。贝尔等（1968）描述了相距11岁的受影响兄弟。婴儿期的脑膜脑炎是每一种的特征。骨髓制剂中的噬血细胞作用作出了诊断。

Donohue（1968）对安大略省一个门诺族近交系中发生的6例进行了尸检。De Veber（1974）提供了有关这些病例的更多信息，他认为这些病例属于组织细胞增生症的一般人群（这些情况在条目246400中也进行了讨论。）与其他报道的家族的主要区别是血小板计数增加。Cutbush等（1974年）在一个门诺族近亲属中鉴定出22例。他们中的六个人还活着。该病约在3个月大时出现肝肿大和淋巴结肿大，未经治疗的病例因高烧，溶血性贫血和类似急性白血病的影像迅速死亡。有些病例对泼尼松有反应。尽管有泼尼松和细胞毒性剂，其他人死亡。健康的亲戚可能有高血小板计数。

家族性组织细胞增生症在病理上是混淆的。甚至基于组织病理学的术语也令人困惑：淋巴组织细胞增多症，红细胞吞噬细胞，淋巴网状细胞等。混淆的组织细胞增生症包括单核细胞性白血病，组织细胞性淋巴瘤，莱特尔-西韦病，恶性组织细胞病，嗜酸细胞增多症，嗜酸性粒细胞增多症，嗜酸性粒细胞增多症X，网状内皮细胞增生，组织细胞性网状病变，弥散性脂肪​​性粒细胞增多症和家族性噬血细胞性网状病变。牛顿和哈穆迪（1973）给出了有用的评论，但尚未实现令人信服的分类。不能区分感染性疾病（例如组织胞浆菌病和移植物抗宿主反应）的情况更加混乱，例如在严重的合并免疫缺陷的婴儿中注入新鲜的全血或经胎盘接受母体血液的婴儿。一些作者建议家族性红细胞吞噬性淋巴细胞增多，嗜酸性粒细胞增多的家族性网状内皮病和莱特尔-西威病（246400）可以合并在一起，而其他作者则认为它们是孤立的实体。Nelson等（1961）声称他们所描述的疾病与莱特-西威疾病完全不同，大概也与这里描述的疾病不同。

Mozziconacci等（1965）描述了两个兄弟，分别为6岁和8，这种致命疾病的特征是发烧不规则，肝脾肿大，紫癜，以及随后的黄疸，多发性神经炎，脑膜反应，disk状盘，中度贫血和严重的粒细胞减少症。与脑存储疾病的可能关系（214200）仅是推测性的。Price等（1971年）他描述了12名患有进行性神经病的同胞中的4名，其特征是中枢神经系统弥漫性淋巴组织细胞浸润与实质破坏的多灶性相关。死亡年龄范围为15个月至12岁。脊髓液显示出胞吞作用和蛋白质增加。从组织学上讲，该疾病类似于家族性噬血细胞网状结构或家族性红细胞吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症，但与这些疾病不同，该过程主要局限于中枢神经系统。由于某些患者存在内脏的淋巴细胞和组织细胞浸润，并且描述了白细胞减少症伴有低细胞性骨髓，因此大多数人认为这与家族性组织细胞网状变性相同。

Nemoto和Ohnishi（1987）报道了脾脏，肝脏和肠系膜淋巴结的组织学研究，该患者接受了脾切除术和其他组织的活检。他们描述了各种大小的淋巴样细胞，具有非典型特征，包括有丝分裂形态和回旋的细胞核。根据免疫组织化学结果，这些被怀疑是T细胞。作者认为这可能是伴有红细胞吞噬性组织细胞严重增殖的一种特殊的淋巴增生性疾病，而不是真正的组织细胞性疾病。

Ladisch等（1978）证明异常脂质代谢和体液和细胞免疫缺陷，以及体外淋巴细胞胚发生的血浆抑制剂。由于免疫缺陷的一个成分是血浆介导的淋巴细胞增殖抑制作用，Ladisch等人（1982年）测试了重复血浆或血液交换是否有助于FEL。临床改善完成了2例，部分改善了3例中的1例。实验室值也有所提高。复发最终致命，并伴有免疫缺陷的复发。

斯塔克等（1984）研究了来自伊朗和伊拉克的四个犹太家庭的11名患者。在3个父母中发现血亲关系。发病年龄从6周到36个月不等。所有人都有发烧，消瘦和肝脾肿大。淋巴结肿大和神经系统异常是常见的。最一致的实验室检查结果是全血细胞减少症，外周血中的非典型淋巴细胞单核细胞，异常肝功能测试和CSF蛋白增加。9例患者在就诊后2周至3个月内死亡。最长的生存期是出现后2年。

Janka（1983）审查了121例病例，Henter和Elinder（1991）根据7名儿童的发现进行了临床审查。

FHL中发生的过度免疫激活的特征是不受控制的T淋巴细胞和巨噬细胞激活（Henter等，1991；Hirst等，1994）。活化的T细胞和巨噬细胞对肝脏，脾脏，骨髓和中枢神经系统的浸润会导致多系统疾病，并在婴儿早期发作，如果不进行表鬼臼毒素，免疫抑制剂或骨髓移植治疗，则会进展迅速，中位生存期为2个月。在瑞典，亨特等人（1991）研究了1971-1986年这16年间儿童吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症的发生率；每年的发病率为每100万儿童1.2。在此期间，每50,000例活产中有1名儿童患上了这种疾病。性别比约为1：1。早期的临床体征主要是发烧，脾肿大，肝肿大，皮疹和淋巴结肿大。神经系统症状占47％，可完全控制临床情况，并先于其他症状和体征发展。在32名儿童中，只有11名是在一生中做出的诊断。

亨特等（1991）证明了在FHL活跃期儿童中循环干扰素-γ（147570），肿瘤坏死因子（191160）和白细胞介素-6（147620）的水平升高。在所有接受测试的7名儿童中，可溶性CD8的含量也有所增加。亨特等（1991）提出细胞因子调节的遗传缺陷是这种疾病的基础。

此处描述的实体不应与朗格汉斯细胞组织细胞增生症混淆，后者很少或没有家族聚集的趋势。证据相反，请参见604856。朗格汉斯细胞是表皮的树突状细胞，由医学生保罗·朗格汉斯（Paul Langerhans）描述，他认为这是神经系统的一部分（Langerhans，1868）。Birbeck等（1961）发现朗格汉斯细胞显示出独特的电子显微镜形态。这些细胞不仅仅局限于皮肤，而且它们在组织细胞增生症X中构成细胞浸润的相当一部分，这一发现以及其他证据表明，它们在保护环境抗原方面起着免疫学的作用。埃格尔和丹吉奥（1995）提出了儿童组织细胞增生综合症的分类：I类，Langerhans细胞组织细胞增生；II类，除朗格汉斯细胞外的单核巨噬细胞的组织细胞增生，包括家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生；第三类是恶性组织细胞疾病，包括组织细胞淋巴瘤。

Henter和Elinder（1995）指出，吞噬细胞的淋巴组织细胞增生可以分为两类，主要形式和次要形式。主要形式是遗传性的，而次要形式是反应性疾病，通常与免疫抑制疗法，恶性肿瘤和/或感染有关，通常是病毒引起的。亨特等（1991）发表了关于吞噬性淋巴细胞组织细胞病的诊断指南。Henter and Elinder（1995）指出，病毒感染可能引起遗传性患儿家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多。

Dufourcq-Lagelouse等（1999）指出遗传性吞噬性淋巴细胞组织细胞增生的其他原因包括Chediak-Higashi综合征（214500）和Griscelli综合征（214450），它们均与部分白化病相关，以及X连锁淋巴组织增生综合征（308240）。获得性形式的淋巴组织细胞增生症，如莱特-西维病（246400），通常发生于儿童期后期。噬血细胞淋巴组织细胞增生的诊断取决于阳性和阴性标准，包括噬血细胞综合征的早期发生和严重程度，复发的发生，常染色体隐性遗传的证据以及缺乏相关的白化病。

▼ 诊断
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Janka和Schneider（2004）总结了修订的噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）诊断标准。

亨特等（2007）回顾了HLH的诊断和治疗指南，并指出1991年指南中的5条标准仍然有效：发烧，脾肿大，血细胞减少症影响外周血3种细胞系中的至少2种，高甘油三酯血症和/或血纤维蛋白原降低，以及骨髓，脾脏或淋巴结的吞噬作用。此外，还引入了3个标准：自然杀伤细胞活性低或不存在，高铁蛋白血症和可溶性IL2RA高水平（147730）。亨特等（2007年）指出，必须满足8个标准中的5个，但是分子诊断与HLH一致的患者不一定需要满足诊断标准。

▼ 临床管理
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的审查H输入和Elinder（1991）表示与化疗成功的结果。

Bergholz等（1978）回顾了证据，即移植物抗宿主反应可能涉及“先天性同种异体”。Nespoli等（1991）用同种异体骨髓移植（BMT）治疗了3例年龄在6至20个月的患者。他们得出的结论是，当存在HLA相同的家庭供体时，BMT继之以强化化疗可产生稳定的缓解。

Mache等（1994）报道了2名同胞，他们在诊断家族性吞噬细胞性淋巴组织细胞增生症时被认为遗传了T细胞淋巴瘤。DNA杂交研究提供了单克隆T细胞受体β链基因重排的证据。一个同胞从相关的健康捐献者那里接受了同种异体骨髓移植。

来自HLA相同相关供体的同种异体骨髓移植（BMT）是家族性吞噬细胞淋巴组织细胞增生症患者的首选治疗方法。但是，只有不到20％的患者患有无病的HLA同胞。Jabado等（1997年）描述了来自13个HLA身份不相关的相关捐赠者和匹配的非相关性捐赠者在2个中心和14个连续病例中进行的BMT。BMT前有10位患者实现了疾病缓解。去除了 T细胞，使移植物抗宿主病（GVHD;参见614395）降至最低。除了细胞毒性药物或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的调理方案外，对白细胞功能相关抗原1（ITGAL; 153370）的α链具有特异性的抗粘附抗体）和CD2（186990）在BMT前和BMT后注入，以帮助防止移植物排斥。未观察到大于1期的急性GVHD，1例患者的轻度皮肤慢性GVHD得以缓解。在17例移植物中的11例中获得了持续植入（3例患者中有2例移植），并且9例患者的无病生存期为8到69个月（平均33例）。

▼ 测绘
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通过对巴基斯坦血统的四个近交家庭的纯合性作图，Ohadi等人（1999年）证明家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生与9q21.3-q22区域（FHL1）的标记有关联。在另外一个阿拉伯血统的家庭中，无法证明与这一间隔的联系。最大多点lod得分为-0.12。5个亲戚中的所有受影响儿童均表现出FHL的典型特征，包括发烧，肝和脾肿大，双或全血细胞减少症，高甘油三酯血症和血纤维蛋白原减少。通过检查骨髓和2例脑脊液可发现血吞噬作用。所有患者均接受依托泊苷和皮质类固醇单独治疗或与环孢菌素A联合治疗。一名患者随后接受了HLA相同的同种异体供体的同种异体骨髓成功移植，并在诊断后54个月保持无病。一名患者通过部分治疗持续了15个月，部分缓解。其余3例患者在诊断后9到17个月死亡，原因是尽管治疗但疾病进展。

Dufourcq-Lagelouse等（1999）同样发现家族性吞噬细胞淋巴组织细胞增生的遗传异质性的证据。在对17个FHL家族的研究中，他们发现10个家族在10q的近端区域未与3个紧密相连的标志物重组（见603553）。D10S1650的最大多点lod得分是11.22。他们将D10S206和D10S1665分别确定为端粒和着丝粒侧翼标记。在其他7个家庭中，FHL与10q21-q22没有关联。

一项研究表明，家族性吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症的进一步遗传异质性在其中两个表亲受到影响的加拿大无亲缘关系的两个不相关家庭中，FHL与9q21.3-q22或10q21-q22没有联系（Graham等，2000）。

▼ 分子遗传学
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尽管编码颗粒溶素（188855）和颗粒酶B（123910）的基因被认为是引起FHL突变位点的合理候选者，但Ericson等（2003）发现16个明确定义的FHL家庭在任一基因没有突变。

Zur Stadt等（2006）对63位不同地理来源的FHL无关患者进行了STX11（605014），PRF1（170280）和UNC13D（608897）基因突变分析：土耳其，32；德国23岁；其他人，8.他们在63个样本中的38个中识别出突变：PRF1中为20个，UNC13D中为12个，STX11中为6个。在来自土耳其的32位患者中，有14位的PRF1突变，6位的UNC13D突变和6位的STX11突变。trp374突变为PRF1中的ter（170280.0002）在土耳其的12位患者中发现），并且与该病的发病很早有关，在所有情况下，这些患者的年龄都在3个月以下。相反，来自德国的23例患者中的23例和4例，以及其他来源的8例中的3例和8例中的2例分别在PRF1和UNC13D中显示突变，而在STX11中没有突变。因此，FHL2，FHL3和FHL4占土耳其血细胞吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症病例的80％，占德国患者的30％。

Zur Stadt等（2006年）在3例Griscelli综合征2型患者（607624）中鉴定出RAB27A突变（603868），其表现可能包括FHL的典型体征。在使用哺乳动物2杂交系统的功能研究中，他们发现RAB27A（603868.0010）的ala87 -pro突变和UNC13D（608897.0007）的leu403亲本突变均阻止了体外稳定UNC13D / RAB27A复合物的形成。Zur Stadt等人的发现（2006）证明了FHL广泛的遗传和等位基因异质性，并描绘了一种功能上表征RAB27A和UNC13D中的错义突变的方法。

▼ 基因型/表型的相关性
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在来自65个无关家庭的76名FHL患者中，Horne等人（2008年）发现74个中的13个（18％）具有PRF1突变，61个中的6个（10％）具有UNC13D突变，70个中的14个（20％）具有STX11突变。60名患者中有27名（45％）未发现分子诊断。STX11突变在土耳其家庭中最常见（28个中的7个，占25％），而PRF1突变在中东家庭中最常见（13个中的6个，占46％）。在北欧起源的大多数家庭中均未发现双等位基因突变（14个中的13个，占93％）。与携带STX11突变的患者相比，携带PRF1突变的患者在6个月大之前发生早期发作的风险更高。与STX11突变患者相比，未发现突变的患者在诊断时病理性脑脊液的风险增加。结果揭示了具有不同致病突变的FHL患者之间的一些基因型/表型相关性。