ASCO指南：PARP抑制剂在卵巢癌中的应用管理

随着PARP抑制剂研究的进展，卵巢癌的靶向治疗之路不断扩展，而PARP抑制剂相关临床研究的进展也推动着国内外指南的更新和制定。近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）针对PARP抑制剂在卵巢癌中的应用管理的指南于《临床肿瘤学》（Journal of Clinical Oncology）杂志上重磅发布，本文将基于该指南对PARP抑制剂临床应用的ASCO推荐进行解读。

卵巢癌的治疗现状

据估计，在美国2020年约有21750例新诊断的卵巢癌患者，尽管现有的诊疗技术已有所提高，但是仍然约有13940例患者死于该疾病。在女性的一生中，罹患和死于卵巢癌的概率分别为1/78和1/108。

在所有的卵巢癌中，约有85%～90%为上皮细胞来源，其中，约有70%的患者为高级别浆液性（HGS）腺癌。患者通常会采用细胞减瘤术和含铂方案的联合治疗，但是，绝大多数晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（EOC）的患者，通常会出现复发，需要进一步治疗。

在EOC的患者群体中，约有17%的患者检出gBRCA1和gBRCA 2的生殖系改变，此外，在7%的患者群体中发现了体细胞突变。据估计，在EOC的患者群体中，约有41%～50%的患者呈现出与DNA损伤修复相关的同源重组缺陷（HRD）。

多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPis）的出现，颠覆了EOC患者的临床治疗现状。2014年，美国食品药品监督局（FDA）批准了奥拉帕利作为首款PARP抑制剂用于已经接受三线及以上治疗的gBRCA突变EOC患者的治疗。随后，在2016年和2017年，FDA批准了Rucaparib和尼拉帕利，分别用于g/sBRCA型复发患者以及铂类化疗后出现完全（CR）／部分缓解（PR）患者的维持治疗。自此，FDA扩大了对PARP抑制剂类药物的批准，使得更多的患者能够在治疗早期即从此类药物中获益。最新的研究证实，PARP抑制剂不仅对g/sBRCA型起效，还对由于其他潜在原因导致的HRD类肿瘤有效。PARP抑制剂在日常临床管理中的应用较为复杂，迄今为止，所有的获批均建立在患者未事先使用PARP抑制剂进行治疗的基础上。

指南的修订方法和适用范围

本次ASCO指南的修订，主要是专家小组基于对既往医学文献以及FDA监管批文的回顾而制定。指南所针对的是被诊断为上皮细胞来源卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，这些患者均为事先进行过PARP抑制剂治疗的患者。具体问题与指南推荐如下：

1. 在EOC的治疗周期中，PARP抑制剂应该重复使用吗？

推荐：目前，不建议在EOC的治疗中重复使用PARP抑制剂。对于每一个EOC患者，应该对PARP抑制剂使用的最佳时机进行充分的考虑，鼓励患者参加临床试验（类型：非正式共识，收益大于危害；证据质量：不足；推荐强度：强）。

2. 哪些新诊断的EOC患者，推荐使用PARP抑制剂？（推荐使用PARP抑制剂的EOC患者的病理类型是什么？使用PARP抑制剂的生物标志物是什么？）

推荐：（1）PARP抑制剂不推荐用于早期（Ⅰ～Ⅱ期）EOC患者的初始治疗，因为对此期患者的应用，尚缺乏足够的证据（类型：非正式共识，收益大于危害；证据质量：不足；推荐强度：强）；（2）对于新诊断的Ⅲ～Ⅳ期的EOC患者，在使用含铂化疗达到CR/PR后，生殖系／体细胞突变或BRCA1和BRCA2基因突变的患者应该使用奥拉帕利进行维持治疗，然而，对于高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌的所有女性，应该使用尼拉帕利进行治疗（PARP抑制剂维持治疗剂量，奥拉帕利 300mg q12h 2年；尼拉帕利200～300 mg qd 3年），更长的维持治疗时间，应该根据患者的具体情况进行（类型：基于证据，收益大于危害；证据质量：高；推荐强度：强）；（3）对于Ⅲ～Ⅳ期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌以及通过Myriad myChoice CDx证实生殖系或体细胞系突变或类似BRCA1／BRCA2基因突变和基因组不稳定的患者，推荐使用奥拉帕利联合贝伐珠单抗进行维持治疗，此类患者在使用化疗联合贝伐珠单抗时可以达到CR／PR状态（类型：基于证据，收益大于危害；证据质量：强；推荐强度：强）；（4）不推荐在PARP抑制剂Veliparib进行维持治疗之后，使用Veliparib联合化疗继续治疗，并未有数据证实该种治疗方式疗效更优／等效或者毒性更低（类型：基于证据，利弊比例未知；证据质量：中；推荐强度：强）。

3. 是否推荐PARP抑制剂单抗用于复发的EOC患者？如果用于该类患者，则如何制定治疗方案？

推荐：（1）PARP抑制剂单抗的维持治疗（二线或多线）可能可以用于使用含铂方案治疗且起效的患者，要求患者在之前未使用过PARP抑制剂，而且可以不对患者BRCA突变状态进行要求。治疗直到患者疾病进展或出现剂量减少后仍存在难以耐受的毒性反应为止，此时进行最佳支持治疗（治疗选择：奥拉帕利 300mg q12h；Rucaparib 600mg q12h；Niraparib 200～300mg qd）（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）；（2）对于具有体细胞／生殖系突变或BRCA1或BRCA2基因改变，且未进行过PARP抑制剂治疗的复发EOC患者，推荐使用PARP抑制剂治疗（治疗选择：奥拉帕利 300mg q12h；Rucaparib 600mg q12h；尼拉帕利 200～300mg qd）（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）；（3）对于之前未接受过PARP抑制剂治疗且经Myriad myChoice CDx证实基因组不稳定，在使用含铂方案治疗后6个月之后复发的EOC患者，推荐使用PARP抑制剂单药治疗（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）；（4）对于BRCA野生型或对含铂方案耐药的复发EOC患者，不推荐PARP抑制剂进行治疗（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

4. 在治疗方案中，是否推荐PARP抑制剂联合化疗或其他靶向治疗？

推荐：不推荐在临床试验之外，使用PARP抑制剂与化疗、靶向治疗或肿瘤相关免疫治疗进行联合。对于参与临床试验的患者而言，鼓励使用该种联合方案（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。

5. 对于PARP抑制剂相关毒性反应如何处理？

推荐：（1）贫血。当患者的血红蛋白低于8g/dL时，建议输血以缓解贫血症状，同时应减少PARP抑制剂的剂量，以避免多次输血。当患者贫血症状持续加重时，可以给予生长因子（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）；（2）中性粒细胞减少。当患者以每日一次的剂量使用PARP抑制剂时，不推荐使用生长因子，此外，当患者出现持续5～7天4级以上的中性粒细胞减少或合并发热时，应维持PARP抑制剂的剂量并予生长因子治疗，直到感染恢复或中性粒细胞计数恢复，随后可能采取减量治疗（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）；（3）血小板减少。在使用尼拉帕利治疗的患者中，最常见的毒副反应是血小板减少。使用尼拉帕利进行治疗的患者，在出现血小板减少时，可以根据体重和血小板计数对起始剂量进行调整。对于剂量减少后，血小板计数仍然持续下降或具备明显出血的患者，应停止用药（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）；（4）持续性血细胞减少。对于剂量维持治疗的患者，在起始治疗时，进行治疗相关MDS／AML评估（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）；（5）恶心。在使用PARP抑制剂进行第一周期治疗时，许多患者会出现恶心的症状。对于持续恶心的患者应每日进行止吐干预，当患者因恶心出现身体状况的下降和／或每天丢失5%以上的体重时，需要进行减量治疗（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。

参考文献

William P. Tew, Christina Lacchetti, Annie Ellis, et al. PARP Inhibitors in the Management of Ovarian Cancer: ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology , 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.01924