“两全”其美，“坦”然自若，关注乳腺癌伴随疾病

当乳腺癌已经变成一种“慢性病”，当心血管疾病相关死亡已跃居乳腺癌患者除乳腺癌事件外的首位死亡原因，乳腺癌伴随疾病的管理和乳腺癌患者的生活质量问题就成为了乳腺癌患者和乳腺科医生不得不面对的重大问题。

孙可望教授
主任医师医学硕士
浙江省人民医院甲乳外科副主任
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙
江分会常务委员
浙江省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员
海西甲状腺微创美容外科专家委员会委员
浙江康复医学会肿瘤修复重建学组委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会委员
北京癌症防治学会乳腺癌专业委会会委员

吕可真教授
浙江大学医学院附属第一医院乳腺疾病诊治中心副主任医师，肿瘤学博士
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会委员
从事普外科临床工作近20年，擅长:
1.乳腺癌早期诊断及规范化治疗（乳腺癌根治术，乳腺癌保乳手术，乳腺癌一期乳房再造手术，乳腺癌新辅助化疗及乳腺癌辅助化疗等
2.乳腺增生、乳腺良性肿瘤及乳腺炎等乳腺良性疾病的诊治
3.甲状腺肿瘤的早期诊断及治疗

董力枫教授
副主任医师肿瘤学博士
浙江大学医学院附属妇产科医院外科；
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员；
浙江省肿瘤微创外科联盟乳腺专委会委员；
从事乳腺外科专科工作10余年。作为第一作者发表乳腺癌相关sci收录论文多篇，主持和主参乳腺癌相关课题数项。

孙可望教授：HR+乳腺癌的血脂管理

乳腺癌急病期和慢病期对心血管系统的影响

孙可望教授：乳腺癌治疗后长期生存者，其治疗过程中发生心脏损伤事件是正常人的8倍，而急性期和慢病期监测发现是避免致死性心肌损害的关键，对接受有潜在心血管毒性治疗或者存在心血管疾病危险因素的乳腺癌患者，临床应特别关注，而及早预防、及早发现、及早治疗心脏损害尤为关键。乳腺癌确诊后的治疗模式包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等综合治疗，不同方式可能会不同程度增加患者心血管疾病的发生风险。其中，抗肿瘤治疗导致的心血管毒性反应包括心律失常、冠状动脉疾病、心功能不全与心力衰竭、高血压、血栓性疾病、周围血管疾病、卒中、肺动脉高压、心瓣膜疾病等。另外，绝经后患者体内雌激素水平显著降低，可导致绝经后乳腺癌患者胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平升高，部分表现为高密度脂蛋白的轻度降低，而以阿那曲唑为代表的内分泌治疗可以使雌激素的水平下降约90%，将会对雌激素敏感的靶器官造成影响，包括对血脂的影响。

不同AI类药物对心血管事件的影响

孙可望教授：乳腺癌患者的心血管疾病发生风险和死亡风险显著增加，其中血脂异常是心血管疾病发生的重要危险因素。绝经后雌激素减少和AI类药物的使用是诱发血脂异常的两大关键因素。临床上常用的AI类药物主要有3种，即非甾体类的阿那曲唑和来曲唑，以及甾体类的依西美坦。研究表明，非甾体类AI辅助治疗12个月内，可使患者的总胆固醇（TC）和LDL-C水平升高；而甾体类AI则可降低TC水平，且对LDL-C无显著不良影响。BIG1-98研究显示，服用来曲唑的患者高胆固醇血症发生率显著升高。ATAC研究也证实，阿那曲唑显著增加绝经后早期乳腺癌患者高脂血症风险。因阿那曲唑、来曲唑对血脂的不良影响，非甾体类AI在应用中需严格监控血脂水平。而甾体类AI的前瞻性研究表明，依西美坦不升高患者LDL-C水平，其对血脂的影响显著优于来曲唑。MA27研究也证实，依西美坦与阿那曲唑疗效相当，但前者发生高甘油三酯血症和血胆固醇过多症的患者比例更低。

如何有效管理乳腺癌相关伴随疾病

孙可望教授：回顾性研究结果显示乳腺癌患者具有更高的心血管疾病风险，而心血管疾病显著增加乳腺癌患者死亡风险，其中血脂异常是心血管疾病发生的重要危险因素。绝经后早期乳腺癌患者长时间接受内分泌治疗，受卵巢功能抑制（OFS）和AI的双重作用，雌激素水平大幅减退，同样显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险。而女性绝经后易发生血脂改变，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇升高，可增加动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险。因此，针对绝经后接受内分泌治疗的早期乳腺癌患者，血脂异常的管理极为重要。需要选择对血脂影响较小的内分泌药物治疗，例如甾体类AI依西美坦。同时依据患者情况给予适当的饮食管理，或者给予适当的降脂药物管理，他汀类是调脂治疗的首选药物。

吕可真教授：HR+乳腺癌内分泌药物的转换

辅助治疗阶段出现绝经可转换为AI类药物

吕可真教授：乳腺癌术后辅助内分泌治疗，绝经前与绝经后女性的选择不一样。绝经后女性一般首选芳香化酶抑制剂（AI），也可使用他莫昔芬。而绝经前女性一般采用他莫昔芬治疗，不能直接使用AI治疗。如果为卵巢切除手术或药物去势后处于绝经状态，或绝经前女性服用他莫昔芬后已确诊进入绝经状态，则可以使用AI治疗。ATAC研究随访10年结果显示5年AI较5年他莫昔芬治疗可明显改善患者的无病生存期，降低复发风险，从而确立了AI作为绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位。BIG1-98研究的结果除了验证上述结果以外，还显示辅助治疗5年内他莫昔芬与AI换药方案较5年AI治疗的疗效并无明显差异。MA17研究、DATA研究、ABCSG 6a研究纳入了初始辅助内分泌为他莫昔芬的患者，在使用他莫昔芬2~5年后换用AI类药物，辅助内分泌治疗总时长至少5年。研究结果证实了初始辅助治疗选择他莫昔芬的患者（初始治疗是为绝经前，治疗过程中确认为绝经后状态的患者；或绝经后初始选择他莫昔芬的患者）在治疗期换用AI治疗2~5年的可行性。

内分泌强化治疗策略的抉择

吕可真教授：绝经前患者延长内分泌治疗有两种模式，第一种是单纯他莫昔芬治疗，此时延长内分泌治疗往往是根据既往的aTTOM研究和ATLAS研究，如果淋巴结有转移，可以推荐延长他莫昔芬到10年，从而降低患者的复发风险。在此过程当中，如果患者转为绝经后状态，可以直接转换成为AI进行延长治疗。MA17R研究结果显示，对于使用了3~5年他莫昔芬后使用5年AI后的患者，如继续使用5年AI，即AI治疗时间达10年，较安慰剂组进一步降低了复发风险。NSABP-B42研究中，对于使用了5年AI后的患者或者2.5年他莫昔芬换用2.5年AI的患者，继续5年再使用AI，较安慰剂组降低了乳腺癌复发风险，为选择AI延长治疗提供了证据。第二种模式是常用的初始给予卵巢功能抑制联合他莫昔芬或联合AI治疗，主要参考TEXT、SOFT研究及ASTRRA、HOBOE-2等绝经前研究。这些研究无疑都证明了相对比较高危的患者，特别是年轻的HR+乳腺癌患者，使用卵巢功能抑制能降低患者疾病复发的风险。

关注年轻患者的治疗依从性

吕可真教授：在不同的文献中，年轻乳腺癌有不同的定义，通常定义为35~40，也称之为早发性乳腺癌，极早期乳腺癌是指30岁以下的年轻乳腺癌。这部分人群有其独自的特点，部分患者在基因检测时发现遗传性突变的概率要比其他人群高一点。

年轻本身就是HR+乳腺癌复发的高危因素，但数据分析显示年轻不是三阴性乳腺癌和HER2+乳腺癌复发的高危因素。所以，我们要对HR+年轻乳腺癌患者给予特别的关注，这也是为什么在诸多临床研究中对该人群进行强化内分泌治疗的重要原因。我们要把这些信息有效地传递给年轻乳腺癌患者，让其充分理解进行强化内分泌治疗的重要性，使其能够接受延长强化内分泌治疗。同时，内分泌长期治疗中伴随疾病的发生是难以回避的问题。与不良反应不同，乳腺癌的伴随疾病是指与乳腺癌非直接相关的，由于患者年龄及内在微环境改变、生活方式改变及药物不良反应影响等多因素导致的疾病，该类疾病与乳腺癌往往伴随出现，且严重影响乳腺癌患者生活质量，甚至致残或威胁生命。对于乳腺癌患者，最常见、最需要关注的乳腺癌伴随疾病包括了心血管事件、骨代谢异常、精神心理健康等。年轻患者的生育困扰及内分泌维持治疗依从性等问题也是我们在临床实践中经常遇到和需重视的问题。

董力枫教授：乳腺癌伴随疾病管理

有“质”有“量”，“两全”其美

董力枫教授：在全球范围内，乳腺癌都是发病率排名首位的女性恶性肿瘤。近年来，随着手术、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等综合治疗手段的快速发展，乳腺癌的发病率虽仍在不断上升，但死亡率已经得到有效控制。目前乳腺癌的5年生存率已经提高到80%以上。随着乳腺癌生存率的提高，乳腺癌的治疗已经转为“慢病治疗”。但大部分乳腺癌患者在长期生存过程中，仍然需要面对许多新问题，例如肿瘤伴随疾病的发生、生活质量有待提高等。在2016年全国卫生与健康大会上，“健康中国”首次被提升到国家战略层面。在这一战略规划中，提出了“全方位、全周期维护和保障人民健康，大幅度提高健康水平”的要求。同时，在“健康中国”战略规划中，对癌症这一重大疾病的防控提出了更高标准，要求到2030年将我国癌症的总体5年生存率进一步提高15%。这是一项远大而艰巨的任务。

相互影响的伴随疾病

董力枫教授：乳腺癌伴随疾病指并不是由乳腺癌本身引起的疾病，而是由于患者年龄、内在微环境改变、生活方式改变以及药物不良反应等多因素导致的疾病，该疾病与乳腺癌往往同时出现。乳腺癌伴随疾病中最常见、最重要的是心血管疾病、骨代谢异常和精神心理问题。

心血管疾病和乳腺癌有很多共同的危险因素，其中血脂异常是诱发心血管事件最重要的危险因素。在乳腺癌用药过程中，他莫昔芬等药物的使用可能会引起血脂异常。在我国，年龄大于45岁的乳腺癌患者约占69.75%，这部分患者已经绝经或是需要人工进行绝经。在绝经基础上，还需使用芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗，进一步降低了患者体内的雌激素水平，从而可能引起血脂异常，导致心血管疾病风险增加和骨代谢异常等情况。

此外，雌激素水平下降还可引起更年期症状，药物不良反应及对乳腺癌预后的担忧等又会导致患者出现精神心理上的问题。据报道，乳腺癌患者精神心理问题发生率可高达42%，年轻乳腺癌患者的心理问题多以焦虑和抑郁为主，而老年乳腺癌患者的心理问题以偏执与孤独更常见。而心理问题又与人体的免疫功能相关，焦虑抑郁状态可导致免疫力下降，从而影响患者的治疗效果，因而需要给予重点关注。

“坦”然自若，更胜一筹

董力枫教授：既往的文献表明，心血管疾病相关死亡已跃居乳腺癌患者除乳腺癌事件外的首位死亡原因。因此，采用“两全”模式有效管理乳腺癌患者伴随的心血管疾病不仅有助于提高其生活质量，同时还有助于降低乳腺癌患者的非乳腺癌相关病死率。对于血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者，可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物。一般来说，非甾体类芳香酶抑制剂（AI）引起血脂异常的现象更为多见，而甾体类AI对骨密度和血脂的影响明显小于非甾体AI。在临床用药时尽可考虑选择甾体类AI，可能给患者带来更大的获益。对于接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者，应坚持控制饮食和生活方式的调节，例如多吃蔬菜水果，少吃油腻食物，适量运动等。如果血脂异常明显，可选择他汀类调脂药物进行管理，或到心血管病专科就诊。

此外，AI的使用可引起乳腺癌患者出现骨痛和肌肉疼痛症状。不同AI类药物相关骨痛发生率存在一定差异，其中甾体类AI依西美坦发生率最低，对骨丢失的影响也较小，因而应尽量选择甾体类AI。同时，还需要进行监测与预防，如每年监测骨密度，评估骨丢失及骨质疏松情况。当患者存在骨丢失或骨质疏松风险时，需根据风险分级补充钙剂和维生素D及考虑使用双膦酸盐治疗。