NSCLC靶向治疗篇二

2020年5月29日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会大幕开启，众多重磅研究重要成果发布。今年ASCO上报道了由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队开展的一项Ⅰb期研究，使用新型c-MET、AXL、VEGFR-2抑制剂Ningetinib联合吉非替尼治疗EGFR TKI耐药且T790M阴性的中国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（摘要号：9583）^[1]，显示出具有潜力的抗肿瘤疗效。【肿瘤资讯】带您一起了解这项研究。

研究背景和设计

EGFR突变阳性晚期NSCLC中，通过诸如MET扩增（5%~22%）或AXL激活（20%）等旁路信号异常将导致获得性耐药。Ningetinib是一种新型的的酪氨酸激酶抑制剂，靶向c-MET、AXL、VEGFR-2、Mer和Flt3。Ningetinib联合吉非替尼，可能产生协同增效、克服耐药的作用，有望为EGFR TKI耐药且T790M阴性的晚期NSCLC带来获益。

这项开放标签、多中心的Ⅰb期临床研究对于一、二或三代EGFR TKI耐药且T790M阴性的晚期NSCLC患者，旨在剂量递增阶段明确Ningetinib的剂量限制性毒性（DLT），并在剂量扩展阶段评估Ningetinib联合吉非替尼治疗的客观缓解率（ORR），次要研究终点还包括疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和缓解持续时间（DoR）。此外，研究还探索性研究了Ningetinib联合吉非替尼的药效学（PD）。

遵循传统3+3设计，患者（n=12）在剂量递增阶段每日一次口服Ningetinib 30、40、60mg+吉非替尼250mg。剂量扩展阶段（n=74，正在进行注册）从耐受剂量开始治疗。28天为一个治疗周期。

研究结果

2016年11月至2019年12月，共86例患者入组接受Ningetinib（30mg，n=36；40mg，n=46；60mg，n=4）和吉非替尼（250mg）治疗。患者中位年龄为55，36%基线合并脑转移，先前1/2/3线及以上系统性治疗线数分别为38.4%/36.0%/25.6%。目前报道的数据截至2020年1月9日。

安全性

86例患者中，95%的患者出现治疗相关不良事件（TRAE），3~4级TRAE发生率为37%。由于TRAE而停药的患者有16例（18.6%），其中13例来自40mg组，3例来自30mg组。2起DLT事件发生在60mg组，均为3级纤维蛋白原（Fbg）减少。最大耐受剂量（MTD）和Ⅱ级研究推荐剂量（RP2D）定为40mg每日一次。

4例患者出现了6起严重的不良事件（SAE），分别是皮疹、恶心、白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、急性肾损伤和胃肠穿孔。

疗效

86例患者中，84例患者可进行疗效评价，其中16例患者达到部分缓解（PR），61例患者疾病稳定（SD），ORR为19.1%，DCR为91.7%。

数据截止时，PFS事件率为75.6%，中位PFS为138天（95%CI 123-196），约4.4个月。

对72例（83.7%）患者使用FISH检测c-MET基因扩增，具有较高基因拷贝数（GCN）的患者疗效更好，GCN≥6或扩增（n=12），GCN≥5（n=17）和GCN＜5（n=55）的患者，其ORR分别为36.4%、25.0%和16.7%。对64例患者检测AXL表达，AXL SI≥1的患者（n=38）的ORR高于AXL SI＜1的患者（n=26），分别为26.3%和8.0%。当患者同时c-MET GCN≥6或扩增，以及AXL SI≥1，其ORR高达80%。

总结

Ningetinib 30mg和40mg联合吉非替尼250mg耐受性良好，Ningetinb的RP2D为40mg。该联合疗法在接受EGFR TKI治疗后获得性耐药且T790M阴性的晚期NSCLC患者中显示出有潜力的抗肿瘤活性，值得在对三代EGFR TKI耐药的患者中继续探索。此外，c-MET GCN和AXL表达是潜在可预测疗效的生物标志物。

参考文献

[1] Hongyun Zhao, Lianke Liu, Yuxiang Ma, et al. A phase Ib study of a novel c-MET, AXL and VEGFR-2 inhibitor ningetinib and gefitinib combination therapy in Chinese EGFR-TKI resistant NSCLC with T790M negative. J Clin Oncol 38: 2020（suppl; abstr 9583）.