难治性脑转移的安全攻坚——塞瑞替尼为ALK阳性脑转移NSCLC一线治疗提供新选择

“脑”是我们人体最为重要的器官之一，习惯被称为“司令部”。我们多数活动都是由脑来支配的，其重要性可见一斑。可是，有一类晚期非小细胞肺癌（NSCLC），即间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的NSCLC，容易出现脑部侵犯，患者的神经系统功能和日常生活会受到严重影响。

我们知道，ALK突变的患者虽有克唑替尼作为一线靶向治疗，但该药难以进入脑部，无法抵挡“敌军”对“司令部”的攻击。于是，科学家和临床研究者继续开发先进的武器。

据悉，2020年5月28日，塞瑞替尼在中国获批新的适应症，单药用于ALK阳性患者的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。

对患友来说，更多的用药选择无疑是一个好消息，尤其是ASCEND系列临床研究为存在脑转移、特别是有症状/进展期脑转移及脑膜转移的患者带来了新的希望：

1. ALK阳性晚期NSCLC患者发生脑转移很常见。其中有症状/进展期脑转移和脑膜转移严重影响患者生活质量和预后，临床上缺乏前瞻性研究数据，直到塞瑞替尼ASCEND系列研究，尤其是ASCEND-7研究终于为这部分患者的临床治疗提供了扎实的研究证据。

    

2. ALK阳性晚期NSCLC患者发生脑转移常常在接受靶向治疗前就接受了脑放疗。研究证明显示，放疗并不影响塞瑞替尼对颅内病灶的控制，极大拓展了这部分患者的用药选择[1]。

    

3. 要达到最大的获益，必须以安全性和依从性为基础。ASCEND系列研究继续深耕于塞瑞替尼更优的用药方式和剂量，为随餐口服“减量增效更安全”提供更确凿的研究证据，为患者获得最大化的临床治疗效果奠定了基础。

    

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-THE FIRST-

“脑转移”的“攻坚者”：塞瑞替尼对各类脑实质转移及脑膜转移疗效得到ASCEND系列临床试验的切实验证

“脑”是ALK阳性NSCLC最容易发生的远处转移部位。从无症状稳定期脑转移，到有症状/进展期脑转移，再到脑膜转移，预后越来越差，疗效也越来越差。有症状/进展期脑转移患者和脑膜转移患者更需要积极的临床治疗，但由于有症状/进展期脑转移患者和脑膜转移患者的预后差，影响研究结果，几乎没有临床研究纳入这两类人群，使得临床上缺乏有症状/进展期脑转移患者和脑膜转移患者的研究证据。

目前，塞瑞替尼从ASCEND-2，ASCEND-4到ASCEND-5，都纳入了不同数量的有症状/进展期脑转移患者。ASCEND-7更是100%入组有症状/进展期脑转移患者、及脑膜转移患者，进行了最大规模的前瞻性临床研究，为ALK阳性有症状/进展期脑转移和脑膜转移的治疗提供了优秀的临床数据（图1）。

其中，塞瑞替尼一线III期临床试验ASCEND-4共入组了376例患者其中121例患者（32.2%）基线有脑转移，而值得注意的是，这些脑转移患者中首次纳入了有症状，进展期脑转移，比例高达60%！ 在这样的脑转移人群中，有20.4%的患者获得了颅内完全缓解（CR），前期未接受过放疗的患者中有25%获得了颅内CR。这表明塞瑞替尼可使1/4~1/5患者的颅内病灶“消失”！[2]。

还有一种相对少见的脑部转移情况，但不容忽视，那就是脑膜转移。尤其可怕的是传统治疗情况下，中位生存仅为3个月[3]。目前，塞瑞替尼ASCEND-7研究是唯一针对ALK阳性NSCLC脑膜转移的前瞻性临床研究。在放疗、手术、鞘内灌注及克唑替尼治疗等多线治疗进展后的脑膜转移患者中，塞瑞替尼的疾病控制率高达66.7%，即2/3患者可达到肿瘤控制，且这部分脑膜转移患者的OS延长至7.2个月（图2），数据令人惊喜[4]。塞瑞替尼已被ESMO泛亚指南推荐为ALK阳性脑/脑膜转移一线治疗方案，助益於一开始就出现脑膜转移，或在治疗中出现脑膜转移的患者，作为治疗首选[5]。

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-THE SECOND-

ASCEND-1研究结果：前期脑部放疗不影响塞瑞替尼对脑转移患者的颅内疗效

脑转移患者一般肿瘤负荷较大，常常接受多种治疗，放疗当然也不例外，对于ALK阳性的脑转移患者而言，前期放疗是否会影响到靶向治疗的效果呢？

ASCEND-1研究结果显示，塞瑞替尼的抗癌效果不受前期脑部放疗影响。无论曾接受过放疗，或是未接受过放疗的患者，接受塞瑞替尼的颅内疾病控制率（IDCR）几乎一样，均为65%！而从NP28761及NP28673的荟萃分析看到，未曾接受过放疗的患者，接受阿来替尼治疗后颅内应答率为58.5%；而前期接受过放疗的患者，接受阿来替尼治疗后颅内应答率为35.8%（图3）。

大型III期临床研究ALEX表明（图4），未曾接受过放疗的患者，再接受阿来替尼治疗后颅内应答率（IORR）为到74.4%；而前期接受过放疗的患者，接受阿来替尼治疗后IORR为36%。

塞瑞替尼ASCEND系列研究结果告诉我们，前期脑部放疗并不影响塞瑞替尼对脑转移病灶的控制能力，这为经过放疗但治疗效果有限的患者提供了更多可能的治疗选择。

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-THE THIRD-

新的给药方式（塞瑞替尼450mg随餐）带给患者更多临床疗效获益：更少剂量，更高依从性，更安全！

大家在关注药物时，往往忽略了获批时的用法。多数药物的用法是临床试验研究采用的剂量，一般无明显调整，但对塞瑞替尼来讲，不同于全球其他国家的初始上市剂量，以450mg随餐在中国获批上市。为什么呢？因为这与其“减量增效”的故事有关。

塞瑞替尼最初的获批剂量是空腹服用每天750毫克。临床研究验证这是一个有效的剂量，但会出现比较明显的胃肠道不良反应，腹泻，恶心，呕吐等等，大大降低了药物的吸收；严重的时候，患者常常被迫停药。这样的状况导致患者治疗依从性大打折扣，药物反而无法发挥预期的疗效，非常可惜。

那有没有办法能保持抗癌效果，但减少这些副作用呢？

研究者做了很多尝试，最后发现，有！把空腹服用改为随餐服用是个好办法！

ASCEND-8研究使得塞瑞替尼450mg随餐这一新的给药方式带给人们了惊喜——随餐服用能更加稳定的增加塞瑞替尼的血药浓度，且无论是随零食还是正餐服用，都能增加胆盐分泌，促进药物吸收，血药浓度同等增加。对于塞瑞替尼这样血药浓度敏感型的药物，血药浓度的增加，也意味着疗效有同步提升的趋势，塞瑞替尼450mg组随访超过25个月，但中位PFS仍未达到（图5）。

同时，由于大大减少了剂量，在750mg剂量下多发的不良反应，如腹泻，恶心，呕吐等症状大幅度下降，严重的腹泻，恶心和呕吐几乎消失（图6）[6]。更加可喜的是，由于不良反应减少，患者用药依从性显著提高，获益更加明显，相比之前空腹750mg而言，真正做到了“减量、增效、更安全”（图7）[7]！

小编结语:

塞瑞替尼一线治疗适应症的获批，使ALK阳性局晚期/转移性NSCLC患者的治疗有了更多的用药选择和治疗方案。其ASCEND系列临床研究证实了塞瑞替尼对ALK阳性有症状/进展期脑转移及脑膜转移的疗效验证，为更好的保护我们身体的“司令部”提供了值得借鉴的治疗方案，也为ALK阳性难治性脑转移患者带来新的希望；不仅如此，研究者对塞瑞替尼服药方式和剂量的不断验证和探索，发现了以450mg随餐剂量下，胃肠道不良反应明显降低，为塞瑞替尼的临床使用奠定了安全性基础；可谓实现了疗效、安全的“双赢”，为ALK阳性NSCLC患者带来更多获益。

姚煜 教授

西安交通大学第一附属医院
主任医师 肿瘤内科副主任 博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会副主任委员
吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
CSCO肺癌专业委员会委员
陕西省抗癌协会理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主委
陕西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
西安市抗癌学会秘书长
JCO中文编委

参考文献
1. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer（ASCEND-4）: a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389（10072）:917-929.
2. Chow LQ, Barlesi F, Bertino EM, et al. Results of the ASCEND-7 phase II study evaluating ALK inhibitor（ALKi） ceritinib in patients（pts） with ALK+ non-small cell lung cancer（NSCLC） metastatic to the brain. Ann Oncol. 2019;30（suppl_5）:
abstract1478O.
3. Cho BC, Obermannova R, Bearz A, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib（450 mg/d or 600 mg/d） With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase（ALK）-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019;14（7）:1255-1265.
4. Chow LQ, Barlesi F, Bertino EM, et al. Results of the ASCEND-7 phase II study evaluating ALK inhibitor（ALKi） ceritinib in patients（pts） with ALK+ non-small cell lung cancer（NSCLC） metastatic to the brain. Ann Oncol. 2019;30（suppl_5）:
abstract1478O.
5. Y -L Wu, et al. Pan-Asian adapted Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO–ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Annals of Oncology, 2019; 30（2）: 171-210.
6. Cho BC, Obermannova R, Bearz A, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib（450 mg/d or 600 mg/d） With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase（ALK）-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019;14（7）:1255-1265.
7. 2018 ESMO; 克唑替尼说明书; 阿来替尼说明书