回顾中国抗HER2诊疗历程，伊尼妥单抗带来新选择

【导读】
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌曾一度是乳腺癌治疗最痛。二十余年前，全球首个抗HER2人源化单克隆抗体药物怦然问世，是研究者赋予HER2阳性乳腺癌患者珍贵的生命馈赠。随后，领域内专家继续进行研发，HER2阳性乳腺癌患者的生存率不断得到改善，然而，由于耐药及不良反应等问题，给治疗带来一定挑战，HER2阳性乳腺癌患者的诊治仍然任重而道远。近日上市的国产抗HER2单抗为这类患者带来了新的希望和选择，填补了中国抗HER2诊疗民族疗法的空白。

潘跃银教授
中国科学技术大学附属第一医院（西区）副院长
中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科主任医师。博士生导师
中国科学技术大学附属第一医院肿瘤学科建设委员会主任、肿瘤教研室主任、药物临床研究机构执行主任
江淮名医
安徽省肿瘤质量控制中心副主任
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国临床肿瘤协会（CSCO）肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
安徽临床肿瘤学会候任理事长
安徽省抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤协会（CSCO）免疫专家委员会委员等
安徽省医学会乳腺病分会侯任主任委员
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员

HER2阳性乳腺癌患者生命的馈赠——抗HER2单抗应运而生

生物靶向治疗是乳腺癌继化疗和内分泌治疗之后的另一种有效药物治疗手段，目前应用广泛的便是针对HER2信号通路。乳腺癌发病率居我国女性恶性肿瘤之首，且在不断增长，病死率居第5位。HER2阳性乳腺癌占全部乳腺癌的20%～25%，对常规化疗和内分泌治疗反应差，恶性程度高，病情进展快，无病生存期短，复发率高，预后差。临床医生和研究者针对这一靶点的治疗探索从未止步。乳腺癌中约80%被归为HER2阴性，但这部分患者中仍有约50%的人群，乳腺癌细胞表面表达一定水平的HER2。

HER家族由ErbB1（EGFR/HER1）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）4个结构相近的受体酪氨酸激酶蛋白成员组成，是具有配体依赖性的跨膜糖蛋白家族，属于I型酪氨酸激酶受体基因家族。当被激活时，HER蛋白发生自体或异体二聚化并激活信号通路级联反应，在细胞增殖及存活、肿瘤细胞转移方面发挥驱动作用。

随着上世纪80年代欧美学者发现了HER2这一乳腺癌驱动基因至今，抗HER2治疗性单抗以其定向性、高特异性、安全性和低风险性成为了HER2阳性乳腺癌的有效治疗方法。1998年9月，首个抗HER2人源化单克隆抗体药物曲妥珠单抗被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，开启了乳腺癌靶向治疗新时代，无疑显著改善了HER2阳性乳腺癌患者预后，是乳腺癌治疗的重要突破，改变了乳腺癌诊治模式。二十多年来，多种新型抗HER2药物相继问世。

近年来，免疫治疗的突破为癌症患者带来了新的选择和希望。在HER2阳性乳腺癌患者中，也有一些抗HER2治疗药物与免疫治疗的研究，以及靶向治疗与内分泌治疗联合，不同靶向药物的联合等等方面的探索，结果令人期待。

尽管抗HER2药物使近75%的HER2阳性早期乳腺癌已逐渐走向治愈、HER2阳性晚期乳腺癌生存期不断延长，然而，抗HER2治疗耐药、药物相关不良反应等问题始终存在并亟待突破。同时，随着人民生活水平不断提高，患者对疾病的治疗需求也日益提高，除生存时间外，对生活质量的期望值越来越高。随着诊断技术的进步，乳腺癌检出率也在升高。由此，患者基数的增加及治疗需求的提高，对临床医生、研究者、药企，无疑都提出了更高的要求、更大的挑战。

引领创新，见证发展——伊尼妥单抗的获批上市为临床带来更多选择

以治疗性单克隆抗体为代表的靶向生物制剂曾一度被誉为“生物导弹”，可以克服化疗药物的高毒副作用缺陷，其与靶点的特异性识别和多样的免疫治疗途径决定了安全性和有效性上的特殊优势，目前已成功发展成为肿瘤治疗的主流方式。

在这一方面，我国专家学者以及民族企业也在一直进行不断探索，期冀填补中国抗HER2诊疗民族疗法的空白，为国内患者带来更具有临床可及性的药物选择。不久前上市的伊尼妥单抗，作为一款创新抗HER2单抗，其未来的临床应用值得期待。

早在2003年，伊尼妥单抗就开始了研究立项，率先引领了国内“重组抗HER2抗体”的研发。作为中国首个生产工艺优化、Fc段修饰、具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC）的创新抗HER2单抗，伊尼妥单抗有望更好地实现“一箭双雕”之效——一手阻断HER2通路，直接抑制肿瘤细胞增殖、生长；一手诱导ADCC，刺激机体免疫系统，杀伤肿瘤细胞。

伊尼妥单抗的抗肿瘤生物学功能具有严谨、充分的多维度质量评价证据。研究结果显示，伊尼妥单抗与参比生物制剂曲妥珠单抗具有同样的抗HER2效果。关键质量属性方面，两者与HER2 抗原的结合活性和亲和力、对体外癌细胞增殖抑制活性、蛋白空间折叠、热稳定性均一致。糖基化修饰方面，伊尼妥单抗唾液酸化水平提高60%，半衰期延长50%，理论上而言，临床疗效更理想；伊尼妥单抗高甘露糖化水平制剂降低40%，则免疫原性风险随之降低，理论上而言，长期使用安全性或更佳。伊尼妥单抗聚体杂质为二聚体，曲妥珠单抗聚体杂质为三聚体，前者免疫原性风险更低，同样，理论上更适于长期使用。这些都是伊尼妥单抗安全、有效的有力证据。