聚焦晚期肠癌三线治疗 见证瑞戈非尼闪亮时刻 ——BEST 2020拜耳肠癌高峰论坛会议采风
8月19日，适逢中国医师节。BEST 2020拜耳肠癌高峰论坛在线火热开启。中国科学院大学附属肿瘤医院姚庆华教授和复旦大学附属肿瘤医院朱晓东教授任大会主席。峰论坛分为“长治久安”和“从长计议”两个篇章，长三角地区众多肠道肿瘤领域专家共同观看了瑞戈非尼上市三周年庆祝视频，并以大会报告+病例分享+专家点评的方式，探讨了转移性结直肠癌（mCRC）治疗进展。让我们跟随讲者的娓娓道来，共同见证瑞戈非尼的精彩瞬间。
万例鉴肠程：mCR中国治疗现状
靶向治疗尤其抗血管生成治疗是mCRC的重要治疗策略。浙江大学医学院附属第一医院单建贞教授结合“万例鉴肠程——mCRC三线治疗调研项目”结果，重点介绍了CRC三线治疗现状。
调研显示，瑞戈非尼是三线治疗常用药物，占中国真实世界三线治疗药物的72%。无论从治疗目标、指南推荐、真实世界证据、安全性、肿瘤部位或生物标志物状态对疗效的影响来看，瑞戈非尼均是mCRC三线标准治疗药物，广泛适用于mCRC患者。CONCUR和 CORRECT研究一致显示，瑞戈非尼带来较高疾病控制率的同时可维持患者生活质量。年龄、既往靶向治疗、PS状态、肿瘤部位、KRAS/BRAF/PIK3CA状态和MSI状态等都不影响瑞戈非尼的疗效。瑞戈非尼的疗效也得到16000余例真实世界病例的验证。
在安全性方面，瑞戈非尼优于其他三线TKI，其不良事件一般在治疗早期发生，发生率随时间呈下降趋势，手足综合征可能是瑞戈非尼长期疗效的预测因子，故若出现手足综合征等不良事件时可鼓励患者继续治疗，必要时可调整剂量。多项研究证实瑞戈非尼120mg起始剂量可兼顾疗效和安全性。
与直接化疗相比，三线使用瑞戈非尼可作为chemo-break（化疗休息）为后线治疗提供条件，并缓解长期化疗带来的身心压力。而化疗再挑战的耐受性和疗效比较差，且缺乏高级别的循证证据支持。REVERCE研究则显示，三线先用瑞戈非尼再用西妥昔单抗（R-C方案）较相反顺序可显著延长生存。在免疫治疗时代，REGONIVO研究也发现，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案在CRC患者中可获得高达36%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存（PFS）期达到7.9个月。
总之，瑞戈非尼可通过多靶点抑制全面阻断血管形成，三线先用瑞戈非尼能持续抗血管获益，改善生存；瑞戈非尼还可改善肿瘤微环境，与抗PD-1联合可达到协同增效的作用。在三线治疗中，尤其是贝伐单抗单通道抗VEGF失败后仍可通过换用多靶点TKI的获益。
精准聚焦：mCR肝转移治疗
中国科学院大学附属肿瘤医院张永军教授回顾既有临床试验数据并分享两例真实病例，全面介绍了晚期结直肠癌肝转移治疗策略。
肝转移占我国CRC患者转移半数以上，预后次于肺转移，但好于其他部位转移。如肝转移灶能完全切除，其远期生存将大大改善。治疗原则为全身治疗+局部治疗（包括手术）。局部治疗包括手术和消融，尽管CRC肝转移手术治疗获益明显，但也有不少患者术后快速进展。对于初始不可切除的肝转移灶，建议根据不同的分子分型选择化疗联合不同的靶向治疗，使其转化为可切除病灶。
瑞戈非尼是国内外权威指南/共识一致推荐是三线标准治疗方案。一项中国真实世界研究显示，在纳入患者近70%合并肝转移的情况下，瑞戈非尼治疗的生存获益良好，总生存（OS）期达11.0个月，DCR达52.1%。并发现瑞戈非尼可使肝转移灶出现积极的形态学变化，这类出现积极形态学改变的患者的生存获益更为明显。此外，瑞戈非尼联合选择性内照射放疗（SIRT）或免疫治疗的疗效也值得肯定。
精准聚焦：mCR肝转移治疗
杭州树兰医院牟海波教授介绍，肺是仅次于肝脏的CRC第二常见转移部位，与其他远处转移不同，肺转移病变生长相对较慢、总体预后较好。CRC肺转移灶切除能够带来生存获益，尽管暂无成熟的随机对照研究，但手术被认为是获益最明确的局部治疗方式。术后辅助化疗的临床价值尚不明确。对于肺转移病灶能够切除但不适合或拒绝手术的患者，可考虑放疗、消融等非手术局部治疗。对于潜在可切除肺转移患者，有可能通过转化治疗而获得R0手术机会。不可切除性肺转移患者应行姑息治疗，在一、二线治疗失败后，可选择瑞戈非尼。
瑞戈非尼治疗肺转移患者可获得长期缓解，且长期缓解者的生存获益显著更佳，并可使肺转移灶密度降低、空洞化、早期肿瘤缩小肺转移病灶，出现这些征象的患者生存获益更佳。瑞戈非尼治疗晚期CRC肺转移患者可在最初2个月内使肿瘤缩小60%，并在4个月内使肿瘤进一步缩小直到影像学无法检出。一项中国真实世界研究纳入病例中44.7%为晚期CRC肺转移，经瑞戈非尼治疗后，DCR达到 52.1%；中位随访8.5个月，PFS 为2.4个月，OS 为11.0 个月。总之，瑞戈非尼是国内外权威指南/共识一致推荐的三线标准治疗方案。
晚期CRC治疗病例分享
浙江省台州医院金剑英教授分享了一例确诊为结肠直肠双原发癌伴肝、肺转移的男性病例。一线化疗1疗程后行特殊肝段切除术，此后给予西妥昔单抗+化疗7疗程，肺部病灶进一步好转，行原发性切除术，术后停止化疗。
2017年5月（术后8个月）发现肝转移。二线采取化疗联合贝伐单抗靶向治疗，期间复查评估 SD。2018年9月再次发现肝脏病灶较前增大增多，病情进展，三线治疗采取贝伐单抗联合化疗后病情稳定。2019年5月，因病情进展，四线治疗采取呋喹替尼口服但出现高血压继发少量脑出血而停药，7月行肝肿瘤射频消融术。
2019年9月，根据肠癌标本免疫组化结果开始五线治疗，方案为瑞戈非尼联合信迪利单抗。期间复查提示肺和肝内病灶稳定，新出现左侧肾上腺占位，继续原方案治疗，目前患者病情稳定，起病至今总生存已经达到55个月。
该病例每次治疗都经过MDT讨论，提示晚期CRC治疗应全程管理，全面布局，充分多学科讨论，让患者有机会接受个体化治疗方案，从而获得最长的生存时间。该患者从REGONIVO模式中获得PFS已达11个月，证实了瑞戈非尼联合免疫治疗的有效性和安全性。
嘉宾观点
宁波大学医学院附属齐州医院徐正阳教授：三线化疗再挑战目前暂无高质量证据证实其生存获益，三线选择TKI进行chemo-break 治疗，可望获得OS获益。尤其是PS评分可、一般条件好的患者，更易于从TI治疗获益。
绍兴市第二医院熊中奎教授：瑞戈非尼注册试验的推荐剂量是160mg，但国人对该剂量耐受较差，出现严重的口腔炎等反应。减量为120mg或从80mg剂量递增到120mg后患者耐受好，疗效满意，因此目前较多采用120mg起始应用，更加安全。
浙江省中医院王彬彬教授：REVERCE研究采取不同顺序使用瑞戈非尼和西妥昔单抗治疗mCR患者，结果显示，先用瑞戈非尼组生存期为17.4个月，优于先用西妥昔单抗组的11.6个月。此项研究在没有增加新药的前提下，通过改变药物治疗顺序获得了总OS延长，提示我们全程管理有可能影响肿瘤患者的生存。
宁波市医疗中心李惠利医院陆妙珍教授：免疫治疗显著改善MSI-H CRC患者的预后，但这部分患者所占比例很小，对于占大多数的MSS患者，免疫单药治疗一直未有突破，血管靶向或化疗联合免疫是研究方向，尤其是瑞戈非尼已有初步证据，希望有更多研究筛选出适宜人群及明确最佳联合组合和联合治疗时机。
安吉县人民医院黄健飞教授：REGONIVO研究显示瑞戈非尼联合纳武单抗在CRC患者中中位PFS达到7.9个月，OS未达到，预计1年OS 68%。瑞戈非尼与免疫药物联合增效的机制在于，通过多靶点抑制血管生成，并可通过调节免疫微环境，如作用于CSF-1R等因子后发挥有效的抗免疫抑制作用，使肿瘤从冷肿瘤变为热肿瘤。
中国科学院大学附属肿瘤医院罗聪教授：三线治疗生存获益和耐受性是重要的考量因素，呋喹替尼和瑞戈替尼两种三线治疗TKI的不良反应谱不同，前者主要是高血压、蛋白尿等，后者多见手足皮肤反应、肝功能异常、高血压等。有荟萃分析指出，瑞戈非尼的不良反应发生率低于呋喹替尼，临床上也见到不少因无法耐受呋喹替尼而换用瑞戈替尼取得良好疗效的病例，也证实了其较好的安全性和耐受性。
