关于pNEN，外科医生最关心的两个问题，内科医生如是说……

写在前面

作为一名专注于神经内分泌肿瘤诊治的内科医生，在临床工作和各地讲学过程中，笔者被外科同道们问得最多的两个问题是：① 能否通过术前新辅助或转化治疗为外科创造根治性手术的条件？② 外科根治性手术后是否需要辅助治疗？这两个问题是目前神经内分泌肿瘤治疗领域的热点问题，然而存在着不少争议及空白。

2018年10月12日，受江苏省人民医院苗毅教授的邀请，笔者在南京国际胰腺峰会上进行了题为“胰腺神经内分泌肿瘤术前（新辅助/转化）及术后辅助治疗——现状与未来”的报告。现应《中国医学论坛报》的邀约将本次报告整理成文，希望给国内关注神经内分泌肿瘤诊治的同道们带去一些参考和启发。

概述

胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）是起源于胰腺神经内分泌细胞的一类复杂的异质性肿瘤。根据肿瘤是否分泌激素并引起激素相关临床综合征，可分为功能性（包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等）和非功能性肿瘤。大部分胰腺神经内分泌肿瘤为散发，也有极少部分为遗传综合征相关。

从病理上看，根据世界卫生组织（WHO）2017年最新分类标准，pNEN可分为分化好的G1、G2和G3级神经内分泌瘤（NET）以及分化差的G3级神经内分泌癌（NEC）。肿瘤分期主要采用欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）2006版或美国癌症联合委员会（AJCC）第八版分期标准。约50%的pNEN在诊断时已经发生肝转移，根据转移病灶的分布可以分为3型：Ⅰ型为肝内单发转移灶；Ⅱ型为孤立大转移灶并周围子灶；Ⅲ型为全肝弥漫广泛转移。

治疗上，对于局限期肿瘤首选外科手术根治性切除；进展期肿瘤部分可选择姑息性减瘤手术（特别对于功能性肿瘤）；对于只有肝脏转移的患者，可选择针对肝脏转移灶的各种局部治疗，甚至肝移植。转移性肿瘤的全身系统治疗包括药物治疗（生物、靶向和化疗）以及肽受体介导的放射性核素治疗（Peptide Radio Receptor Therapy，PRRT）。

术前治疗

pNEN的术前治疗包括抗分泌和抗增殖治疗。抗分泌治疗是通过药物（主要为生长抑素类似物和各种特异性激素阻断剂）对功能性肿瘤激素异常分泌的控制，为外科的围手术期安全创造条件。抗增殖治疗则包括新辅助治疗和转化治疗。新辅助治疗是针对局部进展的肿瘤，术前判断可能获得R0切除，通过治疗提高切除率，降低手术损伤风险。转化治疗则是将局部进展、临床判断不可切除或者临界可切除的肿瘤通过治疗缩瘤后，转化为可切除肿瘤。本部分重点讨论术前新辅助/转化治疗。

术前新辅助/转化治疗需要考虑两个问题：① 综合评估肿瘤的分级、分期、功能状态及转移类型，确定哪些肿瘤有必要做术前新辅助/转化治疗。G1~G3级NET/NEC、Ⅲ期或G1~G3级NET合并Ⅰ型和Ⅱ型肝转移（特别是功能性肿瘤）可能是临床需要考虑新辅助/转化治疗的类型。②哪类全身系统治疗可能达到外科手术所希望的新辅助/转化治疗后降期或变不可切除/潜在可切除为可切除的目的？需要重点关注的是各种全身系统治疗手段的客观有效率（ORR）[CR＋PR（RECIST标准）]。

目前国内外指南推荐用于晚期局部进展或远处转移pNEN的抗肿瘤生长药物包括用于G1和G2级NET的生长抑素类似物（SSA）、靶向药物依维莫司或舒尼替尼、化疗药物链脲霉素±多柔比星/5-FU或替莫唑胺±卡培他滨。PRRT也是治疗手段之一。用于G3级NET（高增殖活性NET）的方案主要为替莫唑胺＋卡培他滨。G3级NEC则使用经典的以铂类为基础的化疗方案例如EP方案（依托泊苷＋顺铂）。在这些治疗手段中，SSA的ORR在2%左右，依维莫司约为5%，舒尼替尼为9.3%；目前正在研发以及临床已经使用的抗血管生成TKI类药物（舒尼替尼为代表）治疗pNET的总体ORR在10%~20%之间，非TKI类药物（贝伐珠单抗为代表）联合长效奥曲肽或依维莫司则分别获得12%和31%的ORR——有报道表明，CT灌注或可作为预测抗血管生成药物疗效并选择可能获益患者的功能影像标志物——如果通过影像筛选，这类药物对特定患者群的ORR可能会更高；以链脲霉素为基础的化疗方案ORR在15%~70%不等（但国内目前没有链脲霉素）；最新的前瞻性研究报道显示，对于G1/G2级pNET替莫唑胺单药的ORR为27.8%，替莫唑胺＋卡培他滨的ORR为33.3%；以铂类为基础的化疗方案对NEC的ORR也在30%左右；近期一项欧洲大样本回顾性研究中，PRRT对pNET治疗的ORR达到55%左右。

综上所述，作为对pNEN术前新辅助/转化治疗的尝试，G1/G2级NET可考虑使用替莫唑胺＋卡培他滨、抗血管生成TKI类靶向药物（舒尼替尼）、依维莫司＋贝伐珠单抗以及PRRT；G3级NEC可以使用EP方案。

术后辅助治疗

pNEN术后辅助治疗同样需要考虑两个问题。① 哪些患者需要辅助治疗？这就涉及到对pNEN术后高危复发因素的探讨。② 如何选择辅助治疗手段？

目前欧美以及中国指南共识均不推荐对根治术后的G1/G2 级pNET进行辅助治疗；对于G3级NEC，ENETS指南推荐根治术后予辅助化疗±放疗，推荐辅助化疗方案为EP或IP方案（伊立替康＋顺铂）。

然而，除G3级NEC外，G1/G2/G3级pNET依然存在部分有高危复发风险的患者。文献报道中，pNET术后高危复发风险因素包括切缘阳性、淋巴结转移、肝转移、神经脉管侵犯、高Ki-67指数以及ENETS分期Ⅲ~Ⅳ期等。最近两年有研究团队采用上述复发风险因素构建了pNET术后复发风险的预测模型。荷兰研究者先根据肿瘤分级、淋巴结阳性以及神经侵犯与否，给予不同的分值，形成一项复发风险评分，用以预测G1/G2级pNET根治术后5年内复发的概率；随后证实在G1/G2级pNET根治术后，最能影响肿瘤复发的因素是Ki-67指数——Ki-67指数在6%~20%之间的患者近半数于术后16个月左右复发。国内复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科团队则利用肿瘤T分期、N分期、Ki-67指数以及是否为胰岛素瘤构建了另一个pNET术后复发风险的分层预测模型，在这个模型里，Ki-67指数＞20%作为孤立影响因素，界定出一组极高危复发的患者，其中位无疾病生存（DFS）时间仅为10个月。这一结果与荷兰研究团队的结果不谋而合，证明Ki-67指数是预测pNET术后复发风险最重要的因素。具有高危或极高危复发风险因素的患者，可能就是需要进行前瞻性临床研究、接受辅助治疗的人群。

但需要特别注意的是，存在高复发风险不等于有有效的辅助治疗手段，能够预测复发风险的各项因素也并不见得能够预测辅助治疗的有效性。因此，值得讨论的另一个问题是，针对这些高危复发患者应采用何种手段来进行辅助治疗？药物（SSA、靶向药物、化疗药物）还是PRRT？靶向药物作为辅助治疗在其他肿瘤已经有成功的先例，例如伊马替尼用于有高危复发风险的胃肠间质瘤的辅助治疗；舒尼替尼用于有高危复发风险的肾透明细胞癌的辅助治疗。PRRT作为胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）肝转移术后辅助治疗的研究（Ⅲ期）也已在欧洲开展。因此，对于pNET术后辅助治疗，通过大样本回顾性研究寻找最可能从辅助治疗中获益的高危复发患者，在此基础上开展根据肿瘤异质性细分受试患者进行辅助治疗的前瞻性临床研究，是目前国内外正在进行的方向。