肿瘤浸润淋巴细胞TILs临床疗效评价

TILs疗法中文称肿瘤浸润的淋巴细胞，在癌症的早期阶段，免疫系统试图动员一些特殊的淋巴细胞来攻击肿瘤，这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并可以深入肿瘤组织。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。1986年，科学家首次从手术切除的恶性黑色素瘤组织中获得的人源TILs，并且发现其中含有能够特异性识别自体肿瘤的T淋巴细胞。

与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法一样，TILs疗法也属于过继性细胞疗法的范畴。不同的是，CAR -T疗法已对B细胞的血液系统恶性肿瘤产生了显着疗效，但大多数实体瘤均无法对嵌合抗原受体T细胞产生显著反应，而TIL是天然存在于肿瘤中的特异性免疫细胞（T细胞），对实体瘤存在天然的杀伤能力，并且目前已在多种实体瘤中显示出良好的抗肿瘤效果。

01.晚期黑色素瘤疾病控制率达80%

一项最新的Ⅱ期临床试验纳入66例接受过PD-1治疗晚期黑色素瘤患者，结果显示：66例患者疾病控制率（DCR）达80％；客观缓解率达到38%，包括2例（3％）完全缓解，23例部分缓解（35％）和28例（42％）病情稳定。

试验中还发现，PD-L1阴性的患者对治疗也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍有希望获益于TIL疗法。

02.晚期结直肠癌4年无进展

在2016年发表的文献中，一名转移性结直肠癌患者接受了靶向KRAS G12D突变的TIL治疗后，患者肺部的7个转移灶中有6个明显缩小，其中3个完全消失。患者在4年后仍然没有疾病进展。

03.晚期宫颈癌疾病控制率89%，TILs获突破性疗法认定

2019年，一项针对宫颈癌患者的临床研究显示：27名可评估患者中44％（12名）的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答；疾病控制率为89％；

中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答。

基于此试验的积极数据，FDA授予该试验中应用的TIL疗法LN-145为突破性疗法认定。

另外还有两例宫颈癌个案报道，一名患有转移性鳞状细胞宫颈癌患者前期接受多种常规治疗，先是多种联合化疗方案，包括顺铂、长春新碱和博来霉素，然后用吉西他滨加顺铂联合放疗。癌症仍出现转移，包括主动脉旁，双侧肺门，颅下和髂骨部位（图1A和1C）。接受TILs治疗后，所有疾病部位都完全消退（图1A和1C）。

另一名患有转移性腺癌。她的原发性肿瘤对化放疗无效，随后转移到腹膜后淋巴结、腹壁、旁系、肝脏表面和盆腔部位（图1B和1d）。在TILs治疗后，出现完全的临床缓解（图1B和1d）。

04.晚期胆管癌患者幸运生存超10年

一名晚期胆管癌患者，出现肝转移和术后双肺多发转移。接受了靶向蛋白ERBB2IP突变的TIL疗法，效果十分明显。细胞回输后，全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快。第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著的缩小了。

目前，该患者已经幸运的生存超过10年。

05.晚期乳腺癌完全缓解

一名难治性激素阳性转移性乳腺癌患者接受了4种突变蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TILs，治疗22个月后，患者肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。这一案例发表在2018年《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

TILs疗法在不同实体瘤中取得的卓越效果鼓舞着科学家不断进行深入研究。

近期，美国莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的开启“肉瘤肿瘤计划”，接受患者进行过继细胞疗法治疗的临床试验，其中肉瘤患者接受了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的输注。该试验招募年龄为18-39岁的转移性肉瘤的青少年患者，这些患者至少接受过一种标准治疗方案且无效。

“TIL过继性细胞治疗已在黑色素瘤中被成功使用，黑色素瘤也是一代细胞产品最成功的转化研究。”专注于优化TIL治疗黑色素瘤的外科肿瘤学家约翰Mullinax博士说，“我们与众不同之处的是我们进行了多种非黑素瘤实体瘤类型（例如肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、肺癌和宫颈癌）的临床试验研究。”

目前，TILs疗法针对肉瘤的研究仍在招募患者，在美国，大龄青少年和青年成人（AYA）患者在所有年龄组中的临床试验参与率最低，并且与年轻患者相比，其生存改善进展较慢，因此，这种机会对于患者而言尤其独特。国内TILs疗法针对多种实体瘤的临床招募也在进行中，患者可登录全球肿瘤医生网了解更多试验详情。

Mullinax博士希望看到肉瘤患者与黑色素瘤患者一样受益于TILs疗法。我们也同样期待，TILs可以像CAR-T疗法治疗血液肿瘤一样，在实体瘤的治疗上取得重大突破。