联合了贝伐单抗的紫杉醇还会输给多西他赛吗？
对于没有任何基因突变的NSCLC患者，临床上通常会选用紫杉醇等药物。由于多烯紫杉醇（多西他赛）在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，因此抗肿瘤活性更强。但加用了贝伐单抗的紫杉醇还会输给多烯紫杉醇（多西他赛）吗？最新研究结果发现，在NSCLC患者中，紫杉醇与抗血管生成药物联合使用可能会获得良好的临床效果，值得关注。下面我们一起来看看吧。
紫杉醇—NSCLC患者的一线治疗药
紫杉醇，是一种从植物红豆杉的树皮中所提取的天然次生代谢产物，主要通过促进蛋白聚合，抑制解聚，从而保持微管蛋白的稳定，抑制细胞有丝分裂，从而起到放射增敏作用，因此，具有良好的抗肿瘤作用（图1）。早期，紫杉醇在临床上常用于卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等的治疗。目前，紫杉醇也被广泛用于非小细胞肺癌患者的一线治疗。
多烯紫杉醇，又名多西他赛，属于紫杉类化合物抗肿瘤药，适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，也适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后，多烯紫杉醇也可以使用。多烯紫杉醇的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，进而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。由于多烯紫杉醇在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，因此，多烯紫杉醇比紫杉醇抗肿瘤活性更强。
贝伐单抗—抗血管生成药
贝伐单抗，又名阿瓦斯汀（Bevacizumab，Avastin），是重组的人源化单克隆抗体，可以通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起到抗癌作用。2004年2月26日，贝伐单抗获得FDA的批准上市。因此，贝伐单抗也是美国第一个获得批准上市的抗血管生成药。
既往研究报导，在转移性乳腺癌的常规紫杉醇治疗方案中每周加用一次贝伐单抗后患者的应答率和PFS的中位数几乎可以翻倍。除乳腺癌之外，在NSCLC中，也有研究发现贝伐单抗联合紫杉醇治疗方案可以使患者的应答率高达40%，中位PFS延长至4-6个月。但是，在晚期NSCLC患者中，贝伐单抗联合紫杉醇的治疗效果如何呢？
紫杉醇联合贝伐单抗治疗晚期NSCLC
近期，有研究报导了紫杉醇联合贝伐单抗作为二线或三线药物治疗晚期NSCLC的临床疗效及安全性[1]，下面我们来一起看看这项新研究的具体结果吧（图2）。
研究方法
该研究是一项随机、多中心、开放标签的III期临床试验，以既往接受过一种或两种药物治疗仍然出现进展的晚期NSCLC患者为主要研究对象。入选患者被随机分成两组，一组采用紫杉醇90 mg/m2（第1天、第8天，第15天）联合贝伐单抗10 mg/kg（第1天、第15天）治疗方案，每28天一个周期；另一组采用多烯紫杉醇（75 mg/m2）治疗方案，每21天一次。本研究的主要终点是无进展生存期（PFS，即患者随机化分组至疾病进展之间的时间），次要终点包括8周客观应答率（ORR）、总生存时间（OS，即患者随机化分组至死亡之间的时间）等。
研究结果
从2013年5月31日至2014年8月13日，本研究共纳入166名晚期NSCLC患者（图3）。纳入患者被随机分为紫杉醇联合贝伐单抗组（111例）和多烯紫杉醇组（55）。
研究结果显示接受紫杉醇联合贝伐单抗治疗的患者PFS 为5.4个月，接受多烯紫杉醇治疗的患者PFS 为3.9个月，统计结果显示接受紫杉醇联合贝伐单抗治疗的患者PFS 较接受多烯紫杉醇治疗的患者显著延长（HR: 0.61, 95% CI 0.44-0.86; p =0.005）（图4）。
在第8周时，接受紫杉醇联合贝伐单抗治疗的患者的ORR为22.5% ，接受多烯紫杉醇治疗的患者的ORR为5.5%，统计结果显示接受紫杉醇联合贝伐单抗治疗的患者ORR 较接受多烯紫杉醇治疗的患者显著提高（p = 0.006）（图5）。
在随访过程中，接受紫杉醇联合贝伐单抗治疗的患者的OS为9.9个月，接受多烯紫杉醇治疗的患者的OS为11.4个月，虽然接受紫杉醇联合贝伐单抗治疗的患者OS略低于接受多烯紫杉醇治疗的患者，但该差异未显示出统计学意义（p = 0.05），还有待进一步研究。
不良反应
本研究结果显示接受紫杉醇联合贝伐单抗治疗的患者发生不良反应的的概率为98.2%，接受多烯紫杉醇治疗的患者发生不良反应的概率为90.2%。其中，接受紫杉醇联合贝伐单抗治疗的患者发生的与治疗相关的III-IV级不良反应概率为45.9%，主要表现为非血液系统相关的不良反应，例如神经病变、高血压、血栓栓塞事件等；而接受多烯紫杉醇治疗的患者发生与治疗相关的III-IV级不良反应的概率为54.5%，主要表现为血液系统相关的不良反应，例如中性粒细胞减少症等（图6）。
本研究随访期间，接受紫杉醇联合贝伐单抗治疗的患者中，共有2例患者发生与治疗相关的死亡，1 例表现为食道支气管瘘，另1例表现为缺血性中风；接受多烯紫杉醇治疗的患者中，有1例患者发生与治疗相关的死亡，主要表现为药物相关的肺炎。
结论
接受免疫抑制剂和化疗后仍然出现进展的NSCLC患者或许可以尝试紫杉醇联合抗血管生成药物的治疗方案。最新研究结果显示，与多烯紫杉醇相比，每周一次的紫杉醇联合贝伐单抗作为二线或三线方案可以改善NSCLC患者的PFS和ORR。目前的研究结果表明紫杉醇联合贝伐单抗治疗期间有患者出现了食管支气管瘘的副作用，虽然食管支气管瘘的发生率并不高，但仍值得广大患者关注。综上所述，加用了贝伐单抗的紫杉醇不一定会输给多烯紫杉醇（多西他赛）。
参考文献
[1] Alexis B Cortot, Clarisse Audigier-Valette, Olivier Molinier, et al. Weekly paclitaxel plus bevacizumab versus docetaxel as second- or third-line treatment in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: Results of the IFCT-1103 ULTIMATE study. Eur J Cancer. 2020 May;131:27-36. doi: 10.1016/j.ejca.2020. 02.022.
