免疫检查点抑制剂的胃肠道毒性 机制 症状 治疗
免疫相关的胃肠道毒性是免疫检查点抑制剂引起的众所周知的不良事件（AE），发生率仅次于皮肤毒性，也是因免疫相关不良事件（irAEs）引起的最频繁的急诊就诊的原因之一。表现从轻度腹泻到严重结肠炎，与炎症性肠病有一些共同的特征。
预计这些药物在未来会得到更多的应用，胃肠病学家应该会越来越多地面临胃肠道免疫相关的不良事件。了解胃肠道毒性的机制、识别早期临床特征以及开发有效的治疗方法，对于早期诊断和治疗，降低发病率和死亡率至关重要。
胃肠道毒性产生机制
目前，免疫检查点信号转导的主要靶点分为两类：细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）介导的信号转导和程序性细胞死亡1（PD1）受体介导的信号转导。目前的免疫检查点抑制剂都是通过CTLA4途径或通过中断PD1与其配体、程序性细胞死亡1配体1（PDL1）之间的相互作用来阻断信号传递，这两种配体都是与几种肿瘤或组织类型相关的靶点，如皮肤、肺和肾脏等。
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图1 免疫耐受机制示意图
Tips
A|T细胞激活；B|T细胞活化后，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD1）表达上调，是T细胞活化的天然检查点; C|检查点抑制作用机制。抗体阻断CTLA4可恢复CD28与CD80和/或CD86之间的协同刺激，阻断PD1可减轻这一抑制途径。
考虑到这些免疫检查点在限制炎症T细胞反应中的中心作用，免疫介导的不良反应，包括阻断这些检查点抑制剂后的肠道炎症的出现，就不令人惊讶了。CTLA4位点的杂合错义和无义突变已经在遗传性复杂免疫失调的家族中被描述，与自身免疫现象和最常见的腹泻、肠病和肠炎风险增加相关。同样，PDCD1位点（编码PD1）的多态性与自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮、多发性硬化症和溃疡性结肠炎）的风险增加相关。
胃肠道毒性的临床特征
胃肠道毒性是与使用免疫检查点抑制剂有关的第二种最常见的IRAE。正如PRO-CTCAE（表1）所描述的那样，使用这些药物引起的胃肠道症状谱很广。影响胃肠道的最重要的irAEs是腹泻、结肠炎和小肠结肠炎，可以通过CTCAE标准进行分级（表2）。
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表1 胃肠道PRO-CTCAE症状术语和CTCAE术语
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表2 胃肠道事件的CTCAE术语和分级
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图3 常见的免疫检查点抑制剂随机对照试验中观察到胃肠道毒性发生率
胃肠毒性的治疗
诊断性评估
当接受免疫检查点抑制剂的患者出现胃肠道irAEs时，需要一种标准化的方法。这种方法应该足够全面和广泛，以探索可能的原因，包括炎症和感染过程，尽管鉴别诊断绝不局限于这些情况。
还应该考虑肠外原因，例如，腹泻可能是由甲状腺炎引起的，双重病理是完全可能的，即使在诊断出来后也应该考虑，特别是在尽管接受治疗但症状持续存在的情况下。临床医生还应该认识到，使用免疫抑制剂治疗炎症可能会增加其他胃肠道病变的风险，如小肠细菌过度生长或感染性腹泻。如果没有适当的重新评估，这些症状可能被误解为治疗失败。
因此，从临床病史开始，应该得出的关键信息包括原发疾病分期，最近和以前的治疗（包括手术）和症状的严重程度（图4）。
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图4 免疫检查点抑制剂相关胃肠毒性处理的推荐治疗算法
治疗方法
▶1级腹泻：洛哌丁胺；症状恶化或持续超过1周，建议找胃肠医生就诊（在涉及PD1或PDL1药物的病例中，可能会略有延长）。
▶2级腹泻：通常使用口服类固醇治疗，但我们主张同时进行内镜和组织学炎症确认和胃肠病学复查。在感觉有必要使用皮质类固醇的情况下，建议每天使用一次强的松龙40毫克，并逐渐减量，例如，每周减少5毫克直到停止。当使用全身性类固醇时，应该同时给予骨骼保护（补充钙和维生素D）。
▶重度结肠炎：建议停用洛哌丁胺，以避免沉淀毒性扩张的风险（虽然目前还没有报道这是免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎的诱发因素，但其他病因学承认了这一点）。虽然这种做法在溃疡性结肠炎的治疗中很常见，但在已发表的免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎的治疗算法中，它并不是常规的。
▶如果内窥镜检查显示无炎症，并且在2周内开始使用类固醇，那么在调查其他症状原因的同时，可以安全地停用类固醇。
▶如果使用类固醇症状持续5-7天以上或恶化至3-4级，应考虑静脉注射皮质类固醇。
▶此外，还应考虑脱水、电解质失衡和营养需要。应该开始使用低分子肝素和抗栓塞袜进行血栓预防（除非有禁忌证），因为这一组患者有很高的血栓栓塞风险。
▶类固醇难治性患者（定义为静脉注射类固醇3天没有改善的患者），应该接受英夫利昔单抗。通常情况下单次5 mg/kg的剂量就足以提供症状控制，如果无应答或应答后病情进一步恶化，可能需要反复输注英夫利昔单抗。
▶一旦大便频率恢复到基线，就可以停止生物治疗，如果仍在服用类固醇，应该慢慢减少。
▶对于3-4级腹泻的患者，应永久停用检查点抑制剂。
▶对于2级症状的患者，应推迟至症状缓解。
▶在免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎对英夫利昔单抗无效或导致穿孔的情况下，手术治疗是必要的。
