毕锋教授 | BRAF V600E突变mCRC患者治疗的新进展与新视角

9月5日，2020默克肠癌精准论坛在北京、上海、广州多地同时连线启动，并进行线上直播。本次大会内容丰富，既包括晚期结直肠癌（mCRC）患者的全程管理，又包括不同基因类型mCRC的治疗新进展，全程专注结直肠精准诊疗，致力于传递结直肠癌诊疗领域最前沿的学术热点，探讨更优化的诊疗方案。
数据显示，BRAF突变最常见的类型为BRAF V600E突变，约占BRAF突变中的90%，这类患者预后差，常规治疗生存期仅有BRAF野生型患者的一半。探索BRAF V600E突变患者的更有效治疗方案成为临床急迫问题。本期，我们分享四川大学华西医院毕锋教授对RAS 野生型（WT）/BRAF 突变型（MT ）mCRC患者治疗的新进展和新视角。

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毕锋教授

四川大学华西医院肿瘤科（腹部）主任
信号转导及分子靶向治疗研究室主任
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会主任委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会副理事长
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤分会常委、生物治疗专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、CSCO胃癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、NET专家委员会委员
《肿瘤分子靶向治疗时讯》主编
国家杰出青年科学基金获得者
国家自然科学基金重大项目、科技部重大专项评审专家
国家科技进步奖评审专家

BRAF突变mCRC患者的临床特点

BRAF是EGFR通路中的重要信号分子，突变会诱导下游基因的自激活，从而引起肿瘤细胞生长，增殖加速。BRAF突变患者可具有独特的临床病理特征，如肿瘤好发于右半、女性、>70岁等，有21%的患者同时为dMMR，属于低分化的黏液腺癌，往往具有腹膜、远处淋巴结、脑等典型转移。BRAF突变具有较低的发生率，亚洲人群中为5.4%-6.7%，并且几乎与RAS突变不重叠，患者生存期较短。

BRAF V600E突变mCRC患者的一线治疗选择

中国临床肿瘤学会（CSCO）指南指出，两药化疗+抗EGFR单抗可用于RAS/BRAF野生mCRC患者的姑息一线方案。那么，对于RAS野生/BRAF突变mCRC患者，三药化疗+抗EGFR单抗是否可行？多项证据可带来启示。VOLFI研究是一项随机、Ⅱ期临床研究，结果显示，对RAS野生/BRAF突变mCRC患者，三药化疗+帕尼单抗可获得85%的ORR，具有良好的缩瘤效果。ESTER研究是一项包括三个临床试验和个体医疗记录的回顾性分析，结果显示，对RAS野生/BRAF突变mCRC患者，抗EGFR单抗+三药化疗可以带来60%的ORR，显示出对于需要缩瘤患者的临床价值。

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基于以上证据，可以认为，对于RAS WT/BRAF突变且肿瘤负荷大的mCRC患者，可考虑一线使用西妥昔单抗联合三药化疗的方案。而更优化的一线治疗策略，尚需要未来开展更多临床试验。

BRAF V600E突变mCRC患者的后线优化治疗探索

基于EGFR反馈通路等相关分子机制，抗EGFR单抗在BRAF V600E突变mCRC患者中的价值得到探索。BRAF-突变移植瘤小鼠模型药敏实验提示，伊立替康+西妥昔单抗+维罗非尼（VIC）方案具有更显著的抗肿瘤效应，联用具有协同作用。

2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了伊立替康+西妥昔单抗联合或不联合维罗非尼治疗BRAF突变mCRC患者的研究。研究纳入先前至少接受过1种化疗方案失败的患者。结果显示，与伊立替康+西妥昔单抗相比，伊立替康+西妥昔单抗+维罗非尼治疗显著延长患者PFS（4.3个月 vs 2.0 个月），疾病控制率更好（67% vs 22%）。这提示，该联合治疗方案对于BRAF突变的这组预后特别差的mCRC患者是一种极具潜力的治疗选择。

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基于临床证据，2019年CSCO指南在BRAF V600E突变的mCRC患者二线及以上治疗中，新增伊立替康+抗EGFR单抗+维莫非尼的Ⅲ级推荐。

另一项研究是发表在新英格兰杂志的一项探索康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗用于BRAF V600E突变mCRC患者的临床研究，对比了康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗（三靶）与康奈非尼+西妥昔单抗（双靶）、对照组（FOLFIRI+西妥昔单抗或伊立替康+西妥昔单抗）之间的区别。结果显示，三靶方案并未较双靶方案表现出明显优势，康奈非尼联合抗EGFR单抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）成为该类患者的新治疗选择。

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2020年ASCO进一步公布了亚组分析结果，对于PS为1、器官转移数量≥3个、CRP高于上限的患者，可能更能从三靶治疗中获益，而PS为1，器官转移数量≤2个的患者，可能更能从双靶治疗中获益。基于此，2020年CSCO指南新增三靶联合治疗用于二线及以上BRAF V600E 突变mCRC患者的治疗推荐。

BRAF V600E 突变mCRC患者治疗未来探索方向

BRAF V600E突变虽然在结直肠癌患者中占比不高，但患者往往预后较差。如何为该类患者探索更优化的治疗方案，还有很长的路要走。目前，相关研究正在开展，例如，ANCHOR-CRC研究是一项多国多中心、开放的单臂Ⅱ期研究，两个阶段共入组90例患者，将探索抗EGFR单抗+康奈非尼+比美替尼在BRAF V600E突变mCRC一线治疗中的疗效。FIRE 4.5研究则是一项Ⅱ期随机对照研究，将探索FOLFOXIRI+抗EGFR单抗对比FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在BRAF突变mCRC患者一线治疗中的疗效与安全性。相信未来随着临床研究结果的公布，以及更多研究的开展，BRAF V600E突变mCRC患者的生存及预后将得到进一步改善。