遗传性子宫内膜癌的研究进展
子宫内膜癌是女性中第四常见的恶性肿瘤，每年约有320 000例确诊病例。多数子宫内膜癌为散发型，但部分子宫内膜癌为遗传性，主要包括Lynch综合征和Cowden综合征。本文就遗传性子宫内膜癌的研究进展作一综述。
01 Lynch综合征
2%-5%的子宫内膜癌是由错配修复（MMR）基因MLH1（RefSeq NM_000249）、MSH2（RefSeq NM_000251）、MSH6（RefSeq NM_000179）和PMS2（RefSeq NM_000535）变异引起，这类常染色体显性遗传疾病称为Lynch综合征，又称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）。在对6 350例Lynch综合征易感基因突变携带者的流行病学研究后发现到70岁时子宫内膜癌累积发病率在12%-47%，平均发病年龄在50岁。
Lynch综合征的最早发现者是密歇根大学的病理学家Warthin，随后Henry Lynch也发现Lynch综合征家系的存在，到1993年Bert Vogelstein通过连锁分析首次发现Lynch综合征相关遗传位点。Lynch综合征最初的诊断标准是1990年提出的AmsterdamⅠ标准，后对其修正形成AmsterdamⅡ标准，完全符合以下标准才能确诊Lynch综合征：（1）家系中有≥3例确诊的Lynch综合征相关肿瘤，其中1例是另外2例的直系亲属；（2）累及连续两代人；（3）≥1例发病早于50岁；（4）排除家族性腺瘤病。AmsterdamⅡ标准的特异度（98%）虽高，但主要的局限性在于其是基于临床家系表型的，对家族史要求较高，诊断敏感度较低（22%）。后又有修订的Bethesda标准，其敏感度提高（82%），但特异度却较低（77%），主要内容为至少符合以下1条标准才能诊断Lynch综合征：（1）50岁前确诊的结直肠癌；（2）结直肠癌及HNPCC相关肿瘤，无论发病年龄；（3）<60岁结直肠癌中提示高度微卫星不稳定相关的病理学特点，包括肿瘤淋巴细胞浸润、Crohn样淋巴细胞增生、黏液性癌或印戒细胞癌或髓样癌；（4）≥1例一级亲属确诊结直肠癌；（5）确诊HNPCC相关肿瘤时<50岁；（6）≥2例确诊HNPCC相关肿瘤的一级、二级亲属中发现结直肠癌。但是这2种诊断标准仍可能会导致近1/3的Lynch综合征患者漏诊，故对于高风险人群即使不符合标准，必要时也可以采取筛查策略。
1.1 筛查
MMR蛋白MLH1、MLH2、MSH6和PSM2免疫组织化学检测（IHC）具有经济和便捷的特点，敏感度为73%-100%，特异度为78%-98%，已成为检测Lynch综合征相关子宫内膜癌的首选方法。MLH1和PMS2表达共同缺失的现象可以在散发型肿瘤中（最常见的是由于MLH1启动子甲基化导致）或在MLH1突变的Lynch综合征中出现。所以将MMR免疫组织化学作为筛查手段时，需要对相邻间质和淋巴细胞进行染色作为自身对照，提高判读的精准性，必要时可联合微卫星不稳定检测（MSI）。
微卫星是DNA上5个重复多次的碱基对序列，这些短串联重复序列的错误复制可通过“DNA错配修复系统”来纠正。检测方法为通过PCR方法进行MSI分析肿瘤组织和正常组织中BAT25、BAT26、D2S123、D5S346和D17S250这5个微卫星。MSI检测方法的敏感度为88%-100%，特异度为68%-84%。在肿瘤组织中检测出高水平的MSI被称为MSI-H。MSI-H大部分来源于散发型子宫内膜癌，少部分来源于Lynch综合征，使用MSI检测存在一定的假阴性和假阳性，所以单独使用MSI检测并不是优先选择。
对其中MLH1表达缺失的患者可进一步检测MLH1启动子高甲基化测试，与IHC和MSL联合使用来区分Lynch综合征和MLH1表达缺失的散发型子宫内膜癌。MLH1或PMS2的IHC阴性结果、MSI-H和MLH1启动子高甲基化的阴性结果指向Lynch综合征，相反MLH1或PMS2的IHC阴性结果以及MSI-H和MLH1启动子高甲基化的阳性结果则提示散发型子宫内膜癌可能性大。
近年来新一代测序方法（NGS）因其快速、经济和多通量等特点在检测基因突变方面得到广泛应用。相比较传统基因检测只能针对靶基因，NGS可以同时对多种基因检测，甚至可以发现潜在的致病突变基因。对1260例可疑Lynch综合征患者的NGS检测研究中发现在182例中检测到变异，其中39%（71/182）显示是与Lynch综合征无关的突变。这些在NGS中偶然发现的突变可能是良性的也可能具有临床意义，对这些突变的错误解读会导致过度的检测或不必要的手术。对高风险人群检测MMR基因突变是非常必要的，但需重视对检测结果的分析。
1.2 治疗
对于Lynch综合征，激素与子宫内膜癌发生风险之间的关联尚不清楚。一项多中心试验将51例具有MMR基因突变或有Lynch综合征相关癌症的妇女随机分配接受口服避孕药或醋酸甲羟孕酮治疗3个月后评估子宫内膜增生情况。与治疗前比较，两组治疗后子宫内膜细胞增殖均减少。对于Lynch综合征妇女尤其是具有MMR基因突变的女性可以像普通人群一样接受口服避孕药来预防子宫内膜癌。
Lynch综合征高风险妇女在完成生育需求，特别是40岁以后，可考虑进行预防性全子宫和双侧输卵管卵巢切除术（THBSO）。对于切除卵巢的年轻女性应充分告知提前进入更年期。THBSO可以降低子宫内膜癌和卵巢癌的风险，关于手术的时机应根据月经状况、并发症和基因突变等因素进行个性化处理。一项针对29例Lynch综合征患者行预防性THBSO的单机构研究发现，17%的病例存在明显的病理异常。但多数子宫全切术后病理即使诊断为子宫内膜癌也多为早期。在THBSO之前，建议应进行子宫内膜活检以排除隐匿性癌症的可能性，术前子宫内膜活检对确定患者的手术类型以及是否应在初次手术时进行分期起关键作用。
程序性死亡受体-1（PD-1）免疫检查点抑制剂在MMR缺乏的肿瘤中的疗效已在结直肠肿瘤中得到证实，在子宫内膜癌的应用中也有望得到进一步推广。同散发型MMR缺陷的肿瘤比较，MMR缺陷Lynch综合征相关子宫内膜癌的PD-1、CD8和CD45RO阳性表达更明显。另一个关键的发现是与散发型MMR缺陷的子宫内膜癌比较，Lynch综合征相关子宫内膜癌的PD-1阳性的T细胞数量明显增加。这也支持免疫检查点抑制剂[如抗PD-1/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抗体]可成功用于MMR缺陷的Lynch综合征相关子宫内膜癌。
1.3 监测
关于Lynch综合征监测NCCN推荐从30-35岁开始每年进行盆腔检查、经阴道超声检查和子宫内膜活检，从20-25岁开始每1-2年行肠镜检查。
02 Cowden综合征
Cowden综合征是一种常染色体显性遗传病，由phosphate and tension homology deleted on chrom-some ten（PTEN）基因突变引起，在90%满足诊断标准的患者中均发现该基因突变，于1963年发现，并以最初被报告病例姓氏Cowden命名。据报道，Cowden综合征发病率1/200 000~1/250 000，涉及多种器官和组织的损伤，包括皮肤、黏膜、乳腺、甲状腺、子宫内膜和大脑，该综合征的临床特征包括大头畸形、毛囊畸形、急性角化病、面部丘疹和口腔乳头瘤，最常见的是甲状腺疾病，包括多结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎和甲状腺腺瘤。子宫内膜癌在Cowden综合征妇女中的发生风险在5%-10%，累积发生风险为28%。
Cowden综合征诊断标准最早于1996年建立，后根据临床表现和大量病例报告对其再次修正。诊断Cowden综合征的主要标准包括：乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胃肠错构瘤、Lhermite-Duclos病、头颅检查、龟头黄斑色素沉着和多发性皮肤黏膜损伤。诊断次要标准包括：自闭症、食管糖原性棘皮病、结肠癌、脂肪瘤、智力障碍、肾细胞癌、睾丸脂肪瘤病、甲状腺癌（乳头状或滤泡状乳头状变异）、甲状腺结构病变（如腺瘤和多结节性甲状腺肿）和血管异常（包括多发性颅内静脉发育畸形）。个体Cowden综合征诊断标准包括以下任一项：（1）≥3个的主要标准，但其中1个必须包括头颅检查、Lhermitte-Duclos病或胃肠错构瘤；（2）2个主要标准和3个次要标准。若家族中有亲属符合PTEN错构瘤综合征临床诊断标准或有PTEN突变则个体Cowden综合征诊断需满足以下任一项：（1）2个主要标准有或无次要标准；（2）1个主要标准和2个次要标准；（3）3个次要标准。
2.1筛查
Cowden综合征主要致病基因是PTEN基因，该基因位于10q23，与细胞周期调控有关。目前发现的PTEN致病突变位点多样，沿着除了第9外显子外的整个外显子分布。2019年ASCO中对有遗传性肿瘤易患性家族史的个体推荐行基因检测，检测结果将有助于指导家族中亲属在Cowden综合征相关肿瘤方面的药物或手术治疗。对于不存在PTEN胚系突变的个体，可进一步进行Cowden综合征另一易感基因killin p53 regulated DNA replication inhibitor（KLLN）的筛查。因为该基因与PTEN共用1个CpG岛启动子，启动子高甲基化同样导致肿瘤抑制基因失活。
2.2治疗
对于Cowden综合征女性因为乳腺癌的终生风险估计为25%-50%，平均年龄为38-50，NCCN同时建议可行预防性乳房切除术。在完成生育需求后Cowden综合征患者也可以考虑行预防性全子宫切除。
2.3监测
对Cowden综合征患者的监测NCCN的推荐包括从25岁开始每月1次的乳房自我检查、半年1次的临床乳房检查，35岁开始每年乳腺X线检查或乳腺MRI检查，每年结肠镜检查，每年甲状腺超声检查，40岁开始每年肾脏超声检查，每隔1-2年子宫内膜活检以及对绝经前妇女每年1次的经阴道B型超声筛查。
结语
综上所述，遗传性子宫内膜癌具有发病年龄早、多原发肿瘤和发病风险高等特点。因此，对这部分妇女进行针对性的监测，提供遗传咨询，可降低其罹患其他癌症的风险，并能够筛检高危家庭成员，降低亲属的患癌风险。
