苏春霞教授团队发现，这个指标与ICI-肺炎的发生及免疫获益相关！
免疫检查点抑制剂（ICI）的出现为肿瘤患者来了持久的临床获益，但是随着临床应用的增加，免疫相关不良事件（irAE）也随之增多（70%～91%）。免疫检查点抑制剂相关性肺炎（ICI-肺炎）是致命性irAE之一，在PD-1/PD-L1抑制剂相关死亡中占35%。针对非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究数据显示，ICI-肺炎的发生率为3.5%～5%，而真实世界中，ICI-肺炎的发生率更高，为19%。但是，ICI-肺炎的发生机制以及相关的风险因素尚未明确。既往研究报道显示，血液中的嗜酸性粒细胞等因素可能与irAE的发生有关，但是与特定irAE发生的相关性仍缺乏有效研究证据。这些尚未明确的关键问题，对ICI-肺炎的诊断和临床管理带来困惑。因此，在肺癌免疫治疗过程中，除了探索免疫疗效的预测生物标志物外，还需要寻找ICI-肺炎发生相关的风险因素。
最近，来自同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科苏春霞教授团队的一项基于真实世界的回顾性研究结果“Association of baseline peripheral-blood eosinophil count with immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis and clinical outcomes in patients with non-small cell lung cancer receiving immune checkpoint inhibitors”在《肺癌杂志》（Lung Cancer）在线发表。同济大学附属上海市肺科医院储香玲、赵静、周娟为本文共同第一作者，苏春霞教授为通讯作者。
研究简介
这项研究回顾了2015年6月1日～2019年6月30日在同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科接受治疗的晚期NSCLC病例，最终有300例接受PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者被纳入分析。通过分析入组患者的临床特征及影像学特征以及上海肺科医院MDT团队协助诊断与鉴别诊断，发生ICI-肺炎的患者占18%，（54/300），中位发生时间为3.8个月（0.7个月～21.0个月）。
如图1所示，课题组发现ICI-肺炎组的基线外周血嗜酸性粒细胞绝对数（AEC）显著高于未发生ICI-肺炎组。接着，采用受试者工作特征（ROC）曲线评估AEC对于ICI-肺炎的预测效能，并找到了预测ICI-肺炎发生的最佳阈值为0.125×109cells/L（曲线下面积[AUC]=0.680，95% CI为0.598-0.762，灵敏度= 70.4%，特异度= 60.1%，P < 0.001）（图2A）。
以0.125×109cells/L为cutoff值，将300例患者分为AEC高水平组（AEC≥0.125×109cells/L）和AEC低水平组（AEC<0.125×109cells/L），结果提示，ICI-肺炎多发生在AEC高水平组（图2B）。总的来说，基线外周血AEC≥0.125×109cells/L与ICI-肺炎的发生具有显著相关性。
基于上述结果，进一步分了析AEC高水平组和低水平组免疫疗效的差异。结果发现，AEC高水平组的客观缓解率（ORR）显著高于AEC低水平组（P = 0.029）（图3A）。此外，AEC高水平组的无进展生存（PFS）期较AEC低水平组明显延长，分别为8.93个月和5.87个月（P = 0.038）（图3B）。但是两组之间的总生存（OS）期并无显著性差异（图3C）。
小结与讨论
本研究结果提示，外周血AEC高水平增加了ICI-肺炎的发生风险。然而，ICI-肺炎的生物学机制尚未明确。有研究发现对临床诊断为ICI-肺炎的患者进行尸检，在肺组织中发现了大量CD8+ T细胞浸润。类似地，Suresh等人在ICI-肺炎患者的支气管肺泡灌洗液中发现了以CD4+ T细胞为主的淋巴细胞数量增多。由此可以提出假设，肺组织中活化的T细胞浸润增加，最终导致了ICI-肺炎的发生。既往研究提示，嗜酸性粒细胞在激活T细胞、募集CD8+T细胞等过程中发挥作用。此外，也有研究者在ICI-肺炎患者的肺组织中发现了嗜酸性粒细胞的浸润。这些现象提示了嗜酸性粒细胞与ICI-肺炎的发生存在密切联系。不过，嗜酸性粒细胞对于ICI-肺炎的预测效能，需在样本量更大的研究中进一步验证。
该研究是首个在接受ICI治疗的NSCLC患者中评估基线外周血AEC与ICI-肺炎及免疫疗效的研究，不仅提示了嗜酸性粒细胞与ICI-肺炎发生的相关性，还为嗜酸性粒细胞预测免疫疗效提供了数据支持。嗜酸性粒细胞与免疫治疗获益的相关性，已在多种恶性肿瘤中被证实。该研究中，基线外周血AEC高水平的患者PFS和ORR均优于AEC低水平的患者，但是OS却无显著获益。可能是因为ICI-肺炎高风险会影响患者接受免疫治疗的总体生存。
研究者说
该研究发现的与ICI-肺炎发生相关的风险因素，将有助于提高临床实践中对ICI-肺炎发生的警惕性，从而早期发现早期治疗ICI-肺炎；也提示在关注患者临床获益的同时，需密切关注包括ICI-肺炎在内的irAE，如何在临床实践中做到最大程度的提升患者疗效，同时注重患者用药安全性，是我们目前在免疫治疗时代需要重点关注的问题。
研究者团队执笔书写了2019年中国肿瘤临床学会CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南中关于肺毒性的管理，强调在ICI单药或者联合治疗的全程中，监测毒性与评价疗效同样重要，联合治疗时需要提高监测频率，包括症状变化、血生化指标及影像学检查等，毒性监测包括治疗中监测和治疗后随访，主张开展多学科MDT诊疗模式，积极诊断和治疗免疫相关肺毒性。
多个回顾性研究和病例系列研究表明，免疫相关肺炎在真实世界中发生率不低，CIP的发生有致命风险。本研究发现的与ICI-肺炎发生相关的风险因素，将有助于提高临床实践中对ICI-肺炎发生的警惕性，从而早期发现早期治疗ICI-肺炎；也提示在关注患者临床获益的同时，需密切关注包括ICI-肺炎在内的irAE，如何在临床实践中做到最大程度的提升患者疗效，同时注重患者用药安全性，是我们目前在免疫治疗时代需要重点关注的问题。将来需要继续提高我们对CIP生物学基础的理解，进一步优化诊断和全程管理的策略。
致谢
感谢同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授、任胜祥教授、吴凤英教授，放射科孙希文教授、江森教授、尤小芳教授，以及周斐博士、蒋涛博士，对本研究做出的贡献。
专家简介
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 副主任
副主任医师、副教授、博士生导师
中国肿瘤临床学会（CSCO）患教专委会 副主委
CSCO转化专委会 副秘书长
CSCO免疫治疗专委会 常委
CSCO非小细胞肺癌专委会 委员
北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会 副主委
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 常委兼秘书长
擅长领域：肺癌精准靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗及耐药机制与对策，肺癌的的筛查和早期诊断，肺癌的个体化及综合治疗策略；发表第一作者或通讯作者SCI文章30余篇
获得奖项：国家科学技术进步奖二等奖、上海科学技术进步奖一等奖、中国抗癌协会科技一等奖、华夏医学一等奖、中华科技二等奖、上海市科学技术普及奖二等奖、上海市科普贡献奖二等奖、上海市优秀杰出青年医师、上海市卫计委青年五四奖章、第三届国之名医-优秀风范奖
