张瑾教授：CDK4/6抑制剂引领HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗新征程

2020年8月27日~29日，第十三届天津国际乳腺癌会议暨2020美国临床肿瘤学会（ASCO）海外会场在天津顺利召开。大会执行主席、天津乳腺癌防治研究中心常务副主任、天津医科大学肿瘤医院张瑾教授在会议上进行了《激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌靶向治疗》主题报告，阐述了HR+乳腺癌精准治疗进展，解读指南要点，梳理临床治疗策略，展望精准治疗趋势。本报特别采访张瑾教授，并整理访谈精要如下。

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张瑾教授
天津医科大学附属肿瘤医院院长助理
中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任
中国天津乳腺癌防治研究中心乳腺肿瘤三科科主任
欧洲肿瘤学会（ESMO）乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会外科医师分会乳腺癌专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员
中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组副组长
中国女医师协会乳腺癌专家委员会副主任委员
天津市医学会肿瘤学分会副主任委员
天津市卫健委外科质控中心副主任
宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长

靶向CDK4/6抑制剂将HR+晚期乳腺癌患者的治疗拓展为靶向联合内分泌治疗，得到众多指南一致推荐，请您介绍一下靶向CDK4/6抑制剂对HR+晚期乳腺癌患者的治疗价值。

张瑾教授：内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的重要手段，从选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬，到芳香化酶抑制剂（AI）如依西美坦、来曲唑等，再到选择性雌激素受体下调剂氟维司群，虽然治疗方案不断优化，但部分HR+晚期乳腺癌患者经内分泌治疗后产生原发或继发性内分泌耐药，降低了临床疗效，限制了后线治疗的选择，成为亟待解决的临床困境。此外，研究显示HR+晚期乳腺癌患者单药内分泌治疗无进生存期（PFS）获益有限，并且指南推荐的适用人群有限。靶向CDK4/6抑制剂通过选择性抑制CDK4/6的功能，阻止肿瘤细胞从G1期进展到S期，从而有效地抑制了肿瘤细胞增殖，延长患者生存，其与内分泌药物联合治疗成为逆转内分泌治疗耐药的新模式，显著改善了HR+晚期乳腺癌患者的预后，拓宽了内分泌“敏感”人群，开启了HR+乳腺癌靶向治疗新时代。大型Ⅲ期临床试验PALOMA-2研究、MONARCH-3研究和MONALEESA-2研究均证实一线靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS超过2年，结果振奋人心。同时，2020 ASCO 一项荟萃分析也证实了3种靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗均能显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进生存期和总生存期，并且内分泌治疗敏感程度和肿瘤侵袭程度均不影响靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的相对获益。此外，多项真实世界研究数据力证靶向CDK4/6抑制剂优越疗效，夯实了其一线标准治疗地位。

如何精准定位可能从靶向CDK4/6抑制剂治疗的获益人群？

张瑾教授：基于大量循证医学证据，我国的指南共识均推荐靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR+晚期乳腺癌患者优选。《中国晚期乳腺癌诊疗专家共识》指出，对于HR+/HER2-的绝经后或已行绝经前卵巢功能抑制的晚期乳腺癌患者，一线治疗推荐靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗；《2020 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》也将靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR+绝经后晚期乳腺癌患者内分泌治疗的Ⅰ级推荐；同时，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2019》推荐HR+复发或转移性乳腺癌首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。

 

然而目前我国HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向CDK4/6抑制剂临床应用率远低于美国（19% 对 67%），因此，中国HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗临床普及任重道远，应在推广指南规范的同时，推进靶向药物的临床可及性，优化患者治疗方案。

在临床实践中，如何选择靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的联合方案？靶向联合内分泌治疗在HR+乳腺癌治疗中还有哪些探索方向？

张瑾教授：《2020 CSCO乳腺癌诊疗指南》进一步优化了治疗方案，在HR+晚期乳腺癌内分泌治疗中明确分层而治，标志着靶向CDK4/6抑制剂已全面进入HR+晚期乳腺癌的一线治疗。临床实践中，应参考患者既往对内分泌治疗的反应选择联合治疗方案，同时还应对患者的病情进行全面评估，兼顾身体素质与经济条件。

 

同时，靶向CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2+晚期乳腺癌的探索也在积极进展中，多中心Ⅱ期临床研究monarchHER显示，在抗HER2治疗失败后，靶向CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+氟维司群对比曲妥珠单抗+化疗能显著延长PFS 2.6个月，显示出靶向联合内分泌治疗HR+/HER2+晚期乳腺癌的巨大潜力。

 

内分泌耐药机制错综复杂，近年来逆转耐药是临床研究的热点，分子靶向药物联合内分泌治疗在临床研究中显示出令人欣喜的疗效，靶向CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PARP抑制剂、PI3K抑制剂和HDAC抑制剂均被证实可有效改善患者生存，为攻克HR+晚期乳腺癌内分泌治疗耐药带来曙光。相信通过临床研究的不断深入和新型药物的不断普及，未来将有更多安全可及的药物进一步优化临床策略，提高疗效，有效延长HR+晚期乳腺癌患者生存。