双免疫联合治疗再传佳音，晚期胸膜间皮瘤患者长期生存可期！
近日，在2020世界肺癌大会（WCLC）线上主席研讨会上公布了一项重磅研究进展：一线治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）的关键III期临床研究CheckMate-743取得重大突破，纳武利尤单抗（俗称O药）联合伊匹木单抗（俗称Y药）一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤，总生存期（OS）较单独化疗显著改善（18.1个月vs 14.1个月，HR=0.74），死亡风险降低26%。
什么是恶性胸膜间皮瘤？其诊疗现状如何？Checkmate-743研究的阳性结果意味着什么？双免疫疗法的出现将为恶性胸膜间皮瘤治疗带来哪些积极的改变?带着上述问题，癌度有幸采访了吉林省肿瘤医院党委书记、吉林省癌症中心主任程颖教授，为大家解读该研究的亮点及意义。
恶性胸膜间皮瘤，罕见又令人束手无策的恶魔
恶性胸膜间皮瘤是一种形成于胸腔内胸膜的罕见且具高度侵袭性的恶性肿瘤，绝大部分患者的发病与吸入性石棉暴露有关，其他的致病因素包括某些遗传基因的改变和既往接受放疗等。因为早期症状不明显，大多数患者在确诊时疾病已经进展或者发生了转移。
对于恶性胸膜间皮瘤，目前还缺乏有效的治疗手段，主要的治疗策略仍然是手术、化疗、放疗为主的多学科治疗，在过去的15年里，没有新的系统性治疗获批。既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期不足一年，五年生存率还不到10%。
程颖教授表示，培美曲塞联合顺铂化疗是目前FDA批准的唯一用于恶性胸膜间皮瘤的一线治疗方案。近年来，为了改善恶性胸膜间皮瘤患者的生存状态，研究者对于多种治疗策略进行了探索和尝试。例如，贝伐珠单抗联合培美曲塞/顺铂可考虑作为一线方案，但该研究并非是注册研究，目前尚未获得FDA批准。此外，基于一项II期随机试验（IFCT-1501 MAPS2）的研究结果，纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗被NCCN指南推荐为恶性胸膜间皮瘤可选的后线治疗策略。
总体而言，自2004年培美曲塞联合顺铂获批一线治疗胸膜间皮瘤以来，没有任何新的系统性治疗手段获批，恶性胸膜间皮瘤患者的长期生存状态并不令人满意，亟需有效的治疗方式改善恶性胸膜间皮瘤患者的治疗现状，延长患者生存时间。
双免疫联合治疗为晚期MPM患者带来长期生存曙光
此次WCLC上CheckMate-743研究结果的公布，无疑为延长MPM患者生存、改变MPM治疗格局带来了新的希望。研究共纳入了605例先前未经治疗的、无法手术切除的MPM患者，随机分为两组：
双免疫组：303例接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫疗法，纳武利尤单抗每两周一次给药（3mg/kg），伊匹木单抗每六周一次给药（1mg/kg），持续24个月或直到疾病进展或出现不可接受的毒性；
化疗组：302例接受化疗，顺铂75mg/m2或卡铂AUC 5联合培美曲赛500mg/m2，21天为一个周期，共6个周期，或直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
最短随访22个月时，结果令人兴奋：
★显著改善总生存时间，死亡风险降低26%
数据显示，相比化疗组，接受双免疫联合组治疗的患者死亡风险降低26%，中位总生存期为18.1个月，而化疗组仅为14.1个月，显著提高了4个月。双免疫联合组患者2年生存率为41%，而化疗组为27%。
程颖教授点评道：与标准化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组将不可切除恶性胸膜间皮瘤的中位生存时间延长了4个月，对于这种高侵袭性的恶性肿瘤，这一结果无疑是一个巨大的跨越。
生存曲线长拖尾效应明显，双免疫治疗带来长生存希望
程颖教授表示，免疫治疗的特点是产生的免疫应答反应持久，让患者能够长期生存。而此次的试验结果表明，双免疫联合治疗显示出了长期生存获益的趋势。相比化疗的6.7个月，双免疫组的中位缓解持续时间为11个月。在既往其他瘤种如黑色素瘤和NSCLC中，双免疫联合治疗的生存曲线均显示了长拖尾效应，因此在胸膜间皮瘤领域，我们也对免疫治疗给患者带来长期生存充满信心。
所有病理亚型生存期均有改善，非上皮亚型获益翻倍
在非上皮型患者中，接受双免疫组和化疗组治疗的患者中位OS差距较大，分别为18.1个月和8.8个月；上皮型患者的中位OS分别为18.7个月和16.5个月。
程颖教授表示：非上皮型肿瘤通常比上皮型肿瘤患者的预后要更差，而此次试验结果提示我们，双免疫联合治疗在非上皮型患者亚组的获益更大。
双免疫疗法的安全性与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号
双免疫组和化疗组任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）相当，发生率分别为80%和82%。3-4级不良事件双免疫组为30.3%，化疗组为32.0%。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗最常见的不良反应为腹泻、瘙痒；而相应的化疗组不良反应多为恶心、贫血、中性粒细胞减少症、乏力等。
机制创新，双剑合璧，
双免疫有望成为MPM治疗新标准
纳武利尤单抗和伊匹木单抗是免疫检查点抑制剂兵器库中的倚天剑和屠龙刀，它们分别针对肿瘤细胞上的PD-1/PD-L1穴位和CTLA-4穴位，从两条脉络上阻止肿瘤细胞逃过免疫系统的追杀。
双剑合璧激发出更强的战斗力。伊匹木单抗能促进T细胞的激活和增殖，让更多T细胞转化为记忆细胞，使战斗力更持久。而纳武利尤单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。
目前，纳武利尤单抗+伊匹木单抗是FDA批准的唯一一种双免疫疗法，已获批5种癌症（黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌）的6个适应症。
程颖教授点评道：“ CheckMate-743研究首次证明，与标准化疗相比，双免疫联合治疗能够在一线为所有类型的恶性胸膜间皮瘤患者带来显著且持久的总生存获益。基于该项研究数据，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗有望打破胸膜间皮瘤多年无新药获批的僵局，成为无法手术切除的恶性胸膜间皮瘤一线治疗新的标准。我们期待双免疫治疗能够尽早在全球及中国获批，惠及更多患者。”
此次CheckMate-743的积极结果意味着对于MPM患者延长生存的探索取得了重要进展，也让我们看到了MPM“去化疗“治疗的可能性，未来免疫治疗有可能会成为MPM治疗的核心。目前，免疫联合化疗、免疫联合抗血管治疗等多种探索正在进行中，有望进一步丰富恶性胸膜间皮瘤的治疗手段，让我们拭目以待。
