程颖教授 N2期NSCLC患者的全程管理

1-1.png

01    N2 NSCLC的定义

 

N2：同侧纵隔和或隆突下淋巴结转移，根据T分期的不同分为IIIA期（T1、T2）和IIIB期（T3、T4）。

 

同时，左肺和右肺N2淋巴结的定义略有不同，右肺癌N2：2R，3aR，3p，4R，7，8R，9R；左肺癌N2：2L，3aL，4L，5，6，7，8L，9L。

 

02    N2期NSCLC具有高度异质性

 

可分为三类：可手术切除N2期NSCLC：部分单站纵隔淋巴结转移且淋巴结短径＜2cm的N2；潜在可切除的III期NSCLC：包括单站N2纵隔淋巴结短径＜3cm的III期NSCLC；不可切除的N2期NSCLC：单站N2纵隔淋巴结短径≥3cm、多站以及淋巴结融合成团（CT上淋巴结短径≥2cm）的N2。

 

N2期NSCLC是异质性很强、高度复杂的一组疾病，具有临床复杂性和挑战性，介于可明确切除和不可切除疾病之间，在临床诊疗方案的选择方面具有复杂性，应该根据每个患者的特点制定个体化治疗方案。

 

03    N2期NSCLC的精准诊断

 

程颖教授从三个方面探讨了N2期患者的精准诊断：影像诊断——PET-CT的应用、有创诊断、分子诊断。

 

PET-CT应用

 

2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南显示：高分辨率增强CT（I级推荐）是III期NSCLC分期的基础，纵隔淋巴结短径≥1cm为淋巴结阳性的标准。而PET-CT（因为价格昂贵，故作为II级推荐）可协助诊断纵隔淋巴结的性质，灵敏度为58%-94%（范围较大），特异性为76%-96%（范围较大）。肉芽肿性感染（结核）和炎性病变（结节病）均可导致PET检查假阳性。

 

最重要的手段之一——有创诊断：E-BUS vs纵隔镜

 

2020 CSCO指南中，获取组织或细胞学技术的I级推荐为纤维支气管镜、E-BUS/EUS、经皮穿刺、淋巴结或浅表肿物活检、体腔积液细胞学检查；II级推荐为电磁导航支气管镜、胸腔镜、纵隔镜。

 

由于CT和PET-CT会出现淋巴结假阳性和假阴性，所以当纵隔淋巴结是否转移影响治疗决策时，应通过E-BUS、纵隔镜或胸腔镜来明确淋巴结状态，建议直接行有创检查以明确淋巴结性质：若CT提示孤立性纵隔淋巴结肿大且无远处转移，或预计可进行手术的患者。

 

对于体积较大的N2期NSCLC（例如，CT显示短径＞2-3cm、包膜外淋巴结受累、超过两站淋巴结受累）患者，不推荐常规应用微创技术。

 

  • E-BUS和纵隔镜的区别

 

E-BUS主要用于气管周围隆突下级双肺门淋巴结的活检。优势：定位准确、创伤小、安全性高、操作方便。局限性：只能用于大气道周围病变的探查活检、对于主动脉周围及下纵隔淋巴结（第5、6、8、9组）穿刺有困难；活检标本量少，假阴性率相对较高。

 

纵隔镜被认为是标准检查方法，优势：对淋巴结的诊断率高，取材量充足，能够满足诊断和基因检测需求。局限性：侵入性检查，创伤级风险组相对较大，恢复时间长；操作技术要求高，基层地区普及性差；增加纵隔再分期的技术难度和风险。

 

对于初始纵隔分期，与纵隔镜相比，E-BUS是首选。在目前临床实践中，E-BUS应用较广泛。

 

  • 有创诊断：经皮纵隔淋巴结穿刺活检

 

经皮纵隔淋巴结穿刺活检目前已成为一种临床上较常用的方法，适用于支气管镜活检失败或阴性的肺门肿块、未确诊的纵隔肿块、怀疑恶性的纵隔淋巴结。在E-BUS和纵隔镜不可用的情况下，经皮纵隔淋巴结穿刺活检也是一种可选方案。

 

吉林省肿瘤医院于2015年开展CT引导下肺穿刺活检，累计穿刺7400多例，穿刺成功率达99%，病理诊断率达95%。

 

N2期NSCLC的分子诊断

 

2020 CSCO指南指出，在可手术I-III期NSCLC患者中，对于术后N1和/或N2阳性的非鳞癌患者进行EGFR突变检测，指导辅助靶向治疗（II级推荐，1B类证据）。

 

1-2.png

 

04   N2期NSCLC的治疗

 

可切除N2期NSCLC的治疗

 

2020 CSCO指南推荐首选手术（1类证据），也推荐根治性同步放化疗（1类证据）。

 

最佳手术方式为：肺叶切除术（包括解剖性肺叶或联合肺叶切除）+系统性纵隔淋巴结清扫。

 

淋巴结清扫：AJCC、UICC、IASLC建议，至少应当摘除或取样6个淋巴结/站：其中3个淋巴结应位于纵隔，包括隆突下淋巴结，3个为肺门-肺内淋巴结，以便正确的病理淋巴结分期。

 

今年新发表的一项回顾性研究显示，手术对比根治性同步放化疗可改善局部疾病控制，并可能提高精心选择的IIIA（N2期）患者的生存率。

 

  • 辅助治疗

 

EGFR敏感突变N2期患者的辅助治疗模式可分为ADD模式（完成术后化疗后+靶向治疗，对照组为安慰剂）和OR模式（术后靶向药物辅助治疗，对照组为化疗）。

 

ADAURA是一项随机双盲、全球性、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估IB-IIIA EGFR敏感突变NSCLC患者完全切除后±辅助化疗后，分别接受奥希替尼和安慰剂辅助治疗的疗效和安全性。今年ASCO大会上，ADAURA研究提前公布结果，研究纳入682例患者，N2患者占34.4%，奥希替尼和安慰剂组分别为339例和343例患者，II-IIIA期患者的无病生存期（DFS）HR为0.17（P＜0.0001），总人群的DFS HR为0.21（P＜0.0001）。

 

今年ASCO大会上，ADJUVANT研究公布最终结果，完全切除的II-IIIA期（N1-N2）EGFR敏感突变NSCLC分别接受吉非替尼和化疗辅助治疗，主要终点为DFS。结果显示，研究纳入220例患者，N2患者占64.4%，ITT人群中，吉非替尼组和化疗组的中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.56,P=0.001）。

 

EVAN研究是一项前瞻性、开放标签、随机多中心Ⅱ期临床研究，旨在评估厄洛替尼对比化疗辅助治疗用于IIIA期NSCLC完全切除患者的疗效和安全性。主要终点为2年DFS率。结果显示，研究纳入102例患者，N2患者占94%，ITT人群中，厄洛替尼组和化疗组的2年DFS率显著提高，分别为81.4％和44.6％（P <0.001），中位DFS分别为42.4个月和20.9个月（HR＝0.268，P <0.001）。

 

  • 无基因突变N2免疫或靶向辅助治疗有多项研究正在进行中

 

1-3.png

 

潜在可切除N2期NSCLC的治疗

 

2020 CSCO指南：对于这部分患者，根治性同步放化疗作为主要治疗方案仍未动摇，对于可手术患者新辅助治疗联合手术可作为治疗选择之一。

 

  • 新辅助治疗

 

新辅助治疗模式（单纯化疗、序贯放化疗、同步放化疗、化疗后同步放化疗、靶向和免疫治疗无基础的治疗）需要进一步探讨和研究。

 

在潜在可切除N2期患者中，新辅助免疫治疗是研究热点：从研究数据中我们发现，IO+化疗新辅助治疗的疗效更好，IO+放化疗需要更大样本量的研究。此外，新辅助免疫治疗不会延迟手术，3级以上不良事件发生率低。

 

1-4.png

 

SAKK16/14研究是一项仅针对N2期NSCLC患者（T1-3N2-M0）单臂II期研究，旨在评估度伐利尤单抗+化疗新辅助治疗用于N2期患者的疗效和安全性，今年ASCO大会上公布了结果，研究纳入68例患者，新辅助方案为顺铂+多西他赛（3个周期，q3w），序贯度伐利尤单抗治疗（2个周期），术后继续给予度伐利尤单抗（q2w）治疗1年。主要终点为1年无事件生存率（EFS）结果显示，67例可评估患者的1年EFS为73.3%。

 

对于潜在可切除N2期患者，新辅助免疫治疗研究正在进行中，可以发现，新辅助免疫治疗后给予免疫辅助治疗是未来发展趋势，辅助治疗时间一般为1年左右。

 

1-5.png

 

不可切除N2期NSCLC的治疗

 

PACIFIC研究改变了不可切除N2期NSCLC患者的治疗格局，度伐利尤单抗可用于不可切除III期NSCLC患者同步放化疗后的巩固治疗，今年CSCO指南将此适应证由II级推荐上升为I级推荐。

 

新PACIFIC研究模式（免疫治疗用于同步放化疗之前、之中和之后）——目前正在开展多项研究：

 

1-6.png

 

05  N2期NSCLC患者的全称管理

 

1-7.png

 

MDT在N2期NSCLC的诊治中发挥着重要作用，N2期患者均应进行MDT会诊，由MDT委员会讨论合适的治疗方案，以便为每个患者提供最佳的治疗选择，并取得最佳的结果。