一文读懂免疫检查点抑制剂在晚期尿路上皮癌中的应用现状与发展方向
尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，既往晚期尿路上皮癌的治疗手段有限，二线无标准方案，一线则使用以铂类为基础的联合化疗方案。近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）的问世，为晚期尿路上皮癌的系统治疗带来了突破性进展。
转移性尿路上皮癌的二线免疫治疗——联合治疗提高获益
免疫治疗出现之前，晚期二线治疗无标准方案，而随着各项二线ICI单药研究公布，免疫治疗已经成为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线标准治疗。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、Avelumab、帕博利珠单抗等5个药物的二线单药治疗适应证。而在国内，目前只有替雷利珠单抗获批用于此部分患者的治疗[1]。
从二线治疗的数据来看，各个免疫检查点抑制剂单药的客观缓解率（ORR）在20%左右，高于二线化疗10%的反应率，12个月的0S率都超过了化疗26%的历史数据，但客观看单药治疗的结果仍然需要提高。为了进一步提升疗效，在二线治疗中也开展了免疫联合其他治疗方式的探索。
近期在ASCO大会上公布的PEANUT研究最终分析结果表明，帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇作为转移性尿路上皮癌的二线及以上治疗，中位PFS达到5个月，ORR达38.6%（27/70），同时安全性良好。这一结果显示免疫联合治疗用于二线治疗具有可行性和有效性。此外还有ICI联合靶向药物等其他药物在二线的探索，如COSMIC-021研究中，卡博替尼联合阿替利珠单抗ORR达27%，mPFS达到5.4个月。随着可选择药物的增多，未来二线转移性尿路上皮癌会有更多治疗选择[2]。
晚期尿路上皮癌的一线免疫治疗——免疫维持治疗改写指南
局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗既往以顺铂为基础的化疗方案为主，患者的中位总生存期（OS）在15个月左右，不耐受顺铂的患者推荐吉西他滨联合卡铂，患者的中位总生存期仅9个月左右[3]。
顺铂不耐受患者使用阿替利珠单抗、帕博利珠单抗（仅适用于肿瘤表达PD-L1患者，或不适合任何含铂方案的患者），中位总生存期分别为15.9和11.5个月[4]。
近期晚期一线联合/维持治疗数据陆续公布：
从已公布的数据来看，IMvigor130研究达到终点[5]，而KEYNOTE-361和DANUBE研究未达到终点[6][7]，令人欣喜的是ASCO大会上维持治疗JAVELIN Bladder 100研究公布了阳性结果[8]。
该研究纳入接受4-6周期吉西他滨+顺铂或/卡铂治疗后未出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（CR+PR+SD），随机分为2组，分别接受Avelumab+最佳支持治疗或单独的最佳支持治疗。研究不允许交叉，主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、安全性等。
研究显示，Avelumab+最佳支持治疗组的中位OS达到21.4个月，相比于最佳支持治疗组的14.3个月，具有显著的统计学差异（HR=0.69,95%CI：0.56～0.86；P＜0.001），两组人群1年的OS率分别为71%和58%。
JAVELIN Bladder 100研究表明，化疗有反应后Avelumab+最佳支持的⼀线维持治疗能够提高转移性尿路上皮癌患者7.1个月的OS，不论是总⼈群还是PD-L1表达阳性的患者均可从维持治疗中获益，且安全性良好。基于此研究FDA批准了Avelumab用于晚期一线维持治疗的适应症，NCCN指南2020 V6版也进行了更新，局部晚期或转移性尿路上皮癌⼀线化疗后进行免疫检查点抑制剂维持治疗正式成为新的标准方案。
值得思考的是，IMvigor 130、KEYNOTE-361等一线联合研究中患者化疗+免疫结束后也会进行免疫单药维持，为什么维持治疗的JAVELIN Bladder 100研究取得7.1个月的OS获益？
原因可能有以下几点：
1. JAVELIN Bladder 100中PS评分为0分的患者达60.5%，高于IMvigor 130中41.7%的比例。回顾IMvigor 130研究亚组分析可发现，PS评分为1分的患者从额外的免疫治疗中获益已降低，2分的患者甚至有PFS降低的趋势，证明体能状态更好的人群从免疫检查点抑制剂中获益的可能性更大。JAVELIN研究可能因此产生了更显著的疗效差异。
2. JAVELIN Bladder 100中使用顺铂化疗方案的患者达62.1%，远高于IMvigor 130中32%的比例，从IMvigor 130亚组分析可以看到，使用顺铂人群整体从ICI治疗中的获益高于卡铂组。可能是顺铂和ICI有更好的协同作用，或仅仅因为能耐受顺铂的患者身体状况更好，总之更高比例的顺铂治疗比例可能也是JAVELIN研究显示更高差异的原因之一。
3. JAVELIN Bladder 100中PD-L1阳线患者比例高达51.1%，虽然由于检测平台和试剂的不同无法直接和IMvigor130研究比较，但根据亚组分析结果，高表达的患者确实从ICI中获得了更多获益。
4. 对化疗有效和对ICI有效的人群可能有一定的重合度。从IMvigor 130研究看，一线免疫单药组ORR为23%，化疗组为44%，而免疫联合化疗组ORR为47%，相比单纯化疗仅提高了3%；说明对化疗有反应的人群和对免疫治疗有反应的人群可能存在较高程度的重合。既往对DDR突变的生物标志物患者的观察也发现了这一点。排除对化疗无反应的人群，可能间接筛选出了对免疫治疗有较好反应的患者。在JAVELIN Bladder 100研究CR/PR患者的比例高达72.1%，因此对ICI有反应的可能性更大，也更可能获得两组间的显著差异。
综上所述，身体状况更好、对化疗敏感的患者更可能从ICI治疗中获益，这可能是JAVELIN Bladder 100达到主要终点的原因。
另一个值得思考的问题是，Ⅱ期研究HCRN GU14-182[9]中使用Pembrolizumab进行化疗后的维持，为什么两组疗效差异仅3.3个月，远低于JAVELIN Bladder 100的7.1个月？
ICI干预的早晚可能是最重要的原因：JAVELIN Bladder 100研究中两组患者如果未进展不允许交叉，对照组52.9%的患者由于进展二线采用了PD-1/PD-L1抑制剂治疗；HCRN GU14-182中途允许交叉，最终52例安慰剂组患者中26位（50%）在进展前交叉到PD-1治疗组，患者更早的得到了积极治疗，因此两组OS的差异没有JAVELIN Bladder 100大。这也间接说明患者化疗后，尽早使用免疫治疗作为维持治疗，可以一定程度上提升患者OS获益。
综上所述，一线治疗中使用免疫治疗患者确实会获益，JAVELIN Bladder 100研究中，由于患者需要接受4-6周期化疗，因此从治疗开始计算的mOS可超过两年，这几乎是目前转移性尿路上皮癌一线治疗中最好的结果。免疫治疗彻底打破了晚期尿路上皮癌一线化疗后没有后续维持治疗的历史。
除了和化疗的联合，ICI和新型药物的联合也显示出较好的前景。FORT-2研究中，FGFR抑制剂Rogaratinib联合阿替利珠单抗用于一线治疗顺铂不耐受的FGFR过表达局部晚期或mUC患者，ORR达到44%（15/25）[10]。EV-103研究中，抗体-药物偶联物（ADC）Enfeumab Vedotin（EV）联合帕博利珠单抗一线治疗顺铂不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，ORR高达73.3%（33/45），DCR达93.3%（42/45），中位PFS达到12.3个月，中位OS尚未达到[11]。这些新型药物联合ICI的大型三期研究也正在开展中，研究结果值得期待。
杨荣
副主任医师、副教授、博士生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院副主任医师、副教授、博士生导师；
江苏省六大人才高峰资助对象；
江苏省333工程培养对象；
江苏省医学青年人才；
南京市卫生局杰出青年基金获得者和南京市卫生局青年人才培养对象；
2008年毕业于南京大学医学院；
2007-2008年间赴加州大学旧金山分校（UCSF）和M.D Anderson肿瘤中心学习；
之后就职于南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科；
临床方向：下尿路肿瘤（膀胱癌、前列腺癌）；
专家点评
郭宏骞
泌尿外科行政主任，南京大学泌尿外科学研究所所长，主任医师，博士生导师
享受国务院政府特殊津贴
江苏省质量控制协会泌尿系统疾病委员会主任委员
江苏省中西医结合学会泌尿系统分会副主任委员
江苏省医学会泌尿外科分会腔内泌尿外科分组副组长
亚洲冷冻治疗学会委员
江苏省医学会泌尿外科分会委员
江苏省医学会器官移植分会委员
南京医学会泌尿外科青年委员会主任委员
南京医学会泌尿外科分会主任委员
近5年来发表SCI论文100余篇，国家级核心刊物论文200余篇，获江苏省医学新技术引进奖7项，市级科技进步奖3项等，出版著作5部
以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂改写多种晚期恶性肿瘤的临床实践，也为转移性尿路上皮癌提供了新的治疗希望，国产原研药物替雷利珠单抗的在国内获批适应证，让此部分患者有了新的治疗选择。晚期二线治疗中免疫检查点抑制剂已成为标准治疗，PEANUT、COSMIC-021等研究证实ICI与化疗或靶向药物联合可能获得更好的ORR和PFS，期待后续长期生存数据。晚期一线治疗方面，JAVELIN Bladder 100研究提示局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线含铂化疗后应尽早使用PD-1/PD-L1单抗作为维持治疗，更早的ICI治疗会为患者带来更多的生存获益。维持治疗的成功也证明免疫联合化疗用于一线治疗仍值得探索，利用生物标志物、分子分型等方法筛选获益人群是未来研究的重点，精准的个体化治疗可以更好的发挥免疫治疗的优势。此外FORT-2、EV103等研究证明ICI联合靶向药物、抗体偶联药物在一线顺铂不耐受患者中取得较好的初步效果，也期待未来更高级别的证据。
参考文献
[1]. NCCN Guideline of Bladder Cancer 2020.V6.
[2]. Poster 5017, ASCO 2020.
[3]. Presented by Elizabeth Plimack at ASCO 2020.
[4]. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm608075.htm.
[5]. Grande E, et al. IMvigor130: a phase III study of atezolizumab with or without platinum-based chemotherapy in previously untreated metastatic urothelial carcinoma. LBA14, 2019 ESMO.
[6].https://www.businesswire.com/news/home/20200609005739/en/Merck-Update-Phase-3-KEYNOTE-361-Trial-Evaluating.
[7]. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/update-on-phase-iii-danube-trial-for-imfinzi-and-tremelimumab-in-unresectable-stage-iv-bladder-cancer-06032020.html.
[8]. Powles T, et al. Maintenance avelumab + best supportive care（BSC） versus BSC alone after platinum-based first line（1L） chemotherapy in advanced urothelial carcinoma（UC）: JAVELIN Bladder 100 phase III interim analysis. LBA1, 2020 ASCO.
[9]. Poster 4504, ASCO 2019.
[10].Poster 5014, ASCO 2020.
[11].Poster 5044, ASCO 2020.
