不让癌细胞犯错竟可对抗靶向药耐药?

耐药是一件长期困扰着癌症患者的事情，明明有效的靶向药物突然间就失去了效力，明明成功的治疗方案顷刻间效用全无。解决靶向药耐药问题可将癌症转化为长期疾病，甚至癌症患者可通过口服靶向药达到临床治愈的可能。想要解决耐药问题就需要了解耐药产生的原理和机制，从根源上着手才能真正克服耐药的问题。

 

“物竞天择，适者生存”是自然界Timeless不变的真理，只有适应了环境，才能脱颖而出存活下来。在人体内肿瘤生长的内环境中该定理也同样适用。癌细胞在人体内也会通过不断地进化升级来适应不同的环境从而生存下来。在经受了靶向药的攻击后癌细胞开始进化出可以适应当前药物作用环境的个体，不能适应的癌细胞被药物杀死淘汰，而适应了环境的癌细胞不断增殖，又成为了新的已耐药的肿瘤，此时所用的药物自然就会失去效用出现耐药的情况。

 

因此想要走出耐药的困境就必须要了解癌细胞“进化”的机制，从根源上阻断耐药情况的发生。近日，澳大利亚加万医学研究所金霍恩癌症中心David M. Thomas研究组在《科学》上发表的一篇论文就阐释了癌细胞进化的一种方式，从而为耐药找到新的解决方案。

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MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis, facilitating adaptive evolution in cancer

图片来源：《科学》官网

 

癌细胞进化的“法宝”

 

为了探究癌细胞进化背后的真相，科学家们先是对前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多种癌症患者的活检样本展开了分析，比较癌细胞在接受靶向疗法之前和之后的差别。通过全基因组测序等方法，他们发现癌细胞在接受了靶向治疗后会更快地发生基因突变，通过基因突变来避开靶向治疗，且突变速度远高于未接受靶向治疗的癌细胞，这种情况被称为应激诱导。癌细胞就是借助基因突变这一“法宝”来进化成为适应在靶向治疗环境下生存的进阶版癌细胞的。

 

DNA损伤的“幕后黑手”

 

在之后研究中，研究人员惊奇地发现接受过靶向治疗的癌细胞DNA都会发生一定程度的损伤，但很多治疗并不会直接导致DNA发生损伤，这一定是有“幕后黑手”在作祟。

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人乳腺癌细胞积累DNA损伤

图片来源：Revealed: How cancer develops resistance to treatment

 

为了找到这“幕后的黑手”，研究人员进行了全基因的筛查，将癌细胞中的基因逐一沉默，来判断其是否与DNA损伤有关。功夫不负有心人，终于在沉默到雷帕霉素（mTOR）基因的时候，癌细胞在靶向治疗状态下竟发生了快速的进化。显然这个mTOR基因正是研究人员苦苦探寻的“真凶”。

 

癌细胞对抗靶向药的方法是“犯错”

 

在对mTOR基因进行了一系列的研究后，研究人员发现雷帕霉素（mTOR）信号通路与癌细胞的应激诱变存在着密切的关联。而正是这一关联导致了后面的DNA损伤。

 

那么mTOR到底与癌细胞的应激诱导有着怎样的关系呢？DNA损伤又是从何而来呢？研究人员继续深入研究，发现mTOR信号可以通过让癌细胞多“犯错”来找到对抗靶向药的办法。也就是说，mTOR信号可使接受了靶向治疗的癌细胞DNA不顾碱基配对原则快速复制，无视规则又快速且大量的复制必然会导致忙中出错，而错误的地方就会有新的突变发生，错的越多了就意味着突变的基因越多，也就意味着有更大的概率生成适应靶向治疗环境的突变。大量基因突变的产生势必会给DNA带来损伤，但狡猾的癌细胞一旦对治疗产生耐药性就会立即修复损伤，化险为夷。

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mTOR可使癌细胞产生更多的突变来适应环境

 

新型的癌症治疗方案

 

既然癌细胞是通过DNA不断地“犯错”以“自残”的形式换取生存，那么我们就可以通过“保护”DNA不让他“犯错”来达到减缓耐药的目的。

 

研究人员提出将常规的癌症靶向治疗药物与靶向DNA修复类药物相结合的新型治疗方案可能对于癌症治疗更加持久有效。

 

很快，在动物试验中这个想法得到了印证。研究人员在胰腺癌小鼠身上将抗癌药物帕博西尼（palbociclib）和可靶向修复DNA损伤的药物rucaparib联合使用。结果显示，与单独使用帕博西尼相比，联合用药取得了更好的效果：小鼠体内的肿瘤在30天内的生长减少近60％，总生存期也更长。

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靶向药与DNA修复药联合用药在胰腺癌小鼠身上

取得了更好的疗效

 

希望该实验可以尽快进入到临床研究中，也希望在临床的实验结果能得到同样的验证。或许距离靶向药耐药被攻克真的不远了！

 

参考文献

[1] Arcadi Cipponi et al.,（2020） MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis, facilitating adaptive evolution in cancer. Science. DOI: 10.1126/science.aau8768

[2] Revealed: How cancer develops resistance to treatment