王佳玉教授：不同内分泌敏感性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗策略考虑因素有很多，其中内分泌敏感程度是非常重要和关键的一项，内分泌敏感性有哪些分类？不同分类有又怎样的治疗方案？本期特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院的王佳玉教授，为我们详细解读不同内分泌敏感性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗策略。

本次讲座中，王佳玉教授首先谈及HR+/HER2-晚期乳腺癌诊治的考量因素。晚期乳腺癌的治疗目的与早期乳腺癌不同，其不以治愈为目的，而是以改善患者生活质量，延长患者生存为目的。因此，晚期乳腺癌的治疗需要充分考虑患者特征，包括HR和HER2状态、既往治疗（疗效、毒性、耐受性等）、无病间期、肿瘤负荷（转移部位和数量）、年龄、一般状态、月经状况、合并症等，只有充分考量这些综合因素才能为患者制定合理的治疗策略。目前，各大指南推荐激素受体表达阳性率低，既往内分泌治疗耐药、进展迅速的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用化疗；而对于非内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，无论其转移部位、内分泌敏感或继发内分泌耐药都可以从CDK4/6抑制剂等靶向药物中获益。随着CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂和PI3K抑制剂等靶向药物的出现，进一步提高了内分泌治疗的疗效和逆转了内分泌耐药等问题。

随后，王教授就如何定义不同内分泌敏感的晚期乳腺癌进行了详细的分析。不同内分泌敏感的晚期乳腺癌可分为内分泌敏感复发和内分泌耐药两类人群，其中敏感复发的定义为初治IV期的患者、未经内分泌治疗的复发转移患者和辅助内分泌治疗结束1年以上复发转移的患者，而内分泌耐药的人群又可细分为原发性耐药和继发性耐药，原发性耐药主要包括术后辅助治疗2年内出现复发转移和转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内疾病进展的患者，继发性内分泌耐药包括术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移、完成辅助内分泌治疗后12个月内出现复发转移、一线内分泌治疗≥6个月出现疾病进展的患者。总之，复发距辅助治疗开始时间越短，对内分泌耐药程度越高，反之越敏感。

最后，王教授就不同内分泌敏感人群的诊治分别从多个角度给予了不同的阐述。HR+晚期乳腺癌在与内分泌耐药的对抗中，因为靶向药物的兴起，逐渐取得了可喜的数据。对于内分泌敏感的晚期乳腺癌，一线使用CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI可显著延长PFS，达27.6个月，所有亚组均获益，无论内脏转移的患者还是仅骨转移的患者，均显著优于单药氟维司群、AI和TAM。而对于内分泌耐药的晚期乳腺癌患者，PALOMA-3和MONARCH-2均入组了继发耐药和原发耐药的患者，且PALOMA-3纳入了更多后线患者，部分患者既往接受过化疗，疾病严重程度相对较重，但OS亚组分析中内分泌耐药的患者使用CDK4/6抑制剂也可获益，同时可降低50%的疾病进展风险，且在各部位均有获益，其中哌柏西利联合氟维司群在继发耐药的人群中OS为10个月，降低死亡风险28%。

王教授解答热点问题

1.目前多种药物正在成为HR+晚期乳腺癌内分泌治疗耐药后的选择，临床中对于CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂以及mTOR抑制剂联合内分泌治疗等不同方案的选择，您是如何考量？

王佳玉教授：关于不同联合治疗方案的选择方面，从现有的临床数据来看，CDK4/6抑制剂联合氟维司群的循证医学证据更充分，包括PALOMA-3、MONARCH-2、MONALESSA-7等，它们都纳入了内分泌耐药的人群，其中PALOMA-3研究中，入组的内分泌耐药的患者最多，其PFS也达到了11.2个月，而在MONARCH-2、MONALESSA-7等入组内分泌耐药人群更少的研究中，中位PFS达到了20个月左右。这相比HADC抑制剂联合方案和mTOR抑制剂联合方案的PFS数据更高。BOLERO-2研究中，mTOR抑制剂联合方案的PFS仅有6.9个月，而一线治疗人群的PFS也只有11个月。ACE研究中，纳入的人群中有66%为内分泌敏感的患者，而内分泌耐药的患者只有43%，即便如此，其PFS也仅有7.4个月。因此，三者相比较而言，CDK4/6抑制剂的循证医学证据不但更多，并且PFS时间更长，所以就个人而言，临床选择上无论是从安全性还是患者获益的角度考虑，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗更应当作为继发内分泌耐药患者的选择。

2.相对于内分泌耐药的患者，内分泌治疗敏感的患者一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗获益更多，这是否意味着临床中应该尽可能的一线使用CDK4/6抑制剂联合方案，而非待单纯内分泌治疗耐药后，二线使用？

王佳玉教授：无论什么药物，一线治疗效果几乎均优于二线治疗效果，包括内分泌敏感和内分泌耐药的人群。这些人群使用内分泌治疗，亦或靶向药物+内分泌治疗，一线都能达到更长的生存期。如果某个药物在一线治疗中能够获得更好的疗效，更长的缓解时间，那么同种治疗方式在二线治疗的有效率也会提高，这就是如今所说的把好药用在前面。因此，如果临床中没有药物可及性的限制，或者经济原因的限制，一线治疗选择CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群取得更好疗效的机会更大。

3.基于SWOG0226研究：氟维司群联合阿那曲唑较单药阿那曲唑在一线内分泌敏感的HR+晚期乳腺癌患者显著延长患者PFS及OS，未来可否探索氟维司群+AI+CDK4/6抑制剂治疗模式会给患者带来更多的获益？

王佳玉教授：SWOG0226研究确实取得了阳性结果，但是其同样临床研究设计的FACT研究却是阴性结果。FACT研究结果表明，氟维司群联合阿那曲唑对比阿那曲唑的疗效一致，PFS时间基本趋同，大约10个月。因此，氟维司群联合AI并不一定优于单药AI，两项研究没有重复出相同的结论。另外，SWOG0226研究中亚组分析显示，既往未使用内分泌治疗的患者或者DFS特别长的患者，比如DFS＞10年，其联合使用内分泌治疗的疗效更佳。这也从另一个方面说明氟维司群联合AI能够取得更好的效果，主要是倾向于内分泌敏感的人群。如今在内分泌敏感的人群中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群，同样可获得27个月的PFS，CDK4/6抑制剂联合AI也获得了32个月的PFS，所以本人并不赞同CDK4/6抑制剂联合两种内分泌药物能够获得更高的有效率，同时临床实践还需考虑三药联用的不良反应和经济成本。