原发性骨髓纤维化诊疗知多少？
原发性骨髓纤维化（Primary Myelofibrosis, PMF）是 BCR-ABL 融合基因阴性的、慢性、进展性恶性血液疾病。随着骨髓纤维化克隆造血加重，肝脾肿大、贫血、消瘦、乏力、盗汗临床症状也逐渐加重。传统治疗药物针对临床表现对症治疗，疗效有限。异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈 MF 的治疗手段，但有相当高的治疗相关死亡率和并发症，临床较少采用。芦可替尼是针对 MF 发病机制 JAK/STAT 通路的靶向治疗药物。本文通过一个病例为大家展示原发性骨髓纤维化（PMF）的发病机制、鉴别诊断、临床特征及芦可替尼治疗临床获益，并阐述芦可替尼治疗的作用机制及剂量选择。
No.1
病例简介
作者介绍
帅晓
四川大学华西医院 血液内科
1. 病史简介
患者女性，34 岁。于 2010 年 10 月首诊于我院门诊。
主诉：上腹饱胀感 1+年。
现病史：1+年前无明显诱因出现上腹饱胀感，以左侧明显进食后加重，伴消瘦，无明显发热、盗汗、骨痛等不适。
查体：浅表淋巴结未扪及异常肿大，心肺查体未见明显异常，肝脏肋下 3 cm，脾脏 I 线 14 cm，II 线 16 cm，III 线 0 cm，质硬缘钝，双下肢无水肿。
血常规：Hb113 g/L, WBC 8.4 ×109/L, Plt 348 ×109/L。
生化：肝肾功未见明显异常。
骨髓活检：有核细胞增生明显活跃取代大部分脂肪组织，增生细胞是粒系统及巨核系统细胞，巨核细胞 10～16 个/HPF，三系细胞形态未见明显异常，网状纤维增加（++）。结论：骨髓病变符合 MPN。
基因检查：BCR/ABL 融合基因（-），JAK2V617F基因突变（+）。
2. 入院诊断
原发性骨髓纤维化（纤维化明显期）
DIPSS Plus 中危-1 型（评分-1 分）
No.2
病史回顾
1. 诊疗经过
给予羟基脲 0.5 bid～0.5 qd，运德素 30ug ih qod，贞芪扶正颗粒 1 包 bid，规律随诊（约 7 年），症状无明显变化，查体：肝脾大小无明显变化。血常规：Hb 129～110 g/L, WBC 10.2～5.08 ×109/L, Plt 307～110×109/L。复查骨髓涂片：取材困难，印片示巨核细胞 75 个。骨髓活检：有核细胞增生明显活跃取代脂肪组织，增生及浸润的主要是粒系统和巨核系统细胞。巨核细胞 8～16 个/HPF。三系细胞形态未见明显异常。网状纤维增加（++）。结论：骨髓病变倾向 MPN。
2017 年 5 月患者出现疾病进展，上腹部饱胀感较前加重伴疼痛，乏力，皮肤瘙痒，查体：重度贫血貌，脾脏较前增大，I 线 18 cm，II 线 18 cm，III 线+4 cm。血常规：Hb 57 g/L, WBC 1.6 ×109/L, Plt 130 ×109/L，生化：肝肾功未见明显异常。
2. 治疗转归
2020-4 患者门诊复查，自诉偶有下肢肌肉酸痛，查体脾脏肋下 7.0 cm，血常规较为稳定，MPN-10 评分逐渐减少，目前仍在芦可替尼治疗中。
那么，回顾病例，脾脏肿大的常见原因有哪些？原发性骨髓纤维化如何诊断？发病机制如何？该如何治疗？芦可替尼治疗原发性骨髓纤维化效果如何？听听专家们怎么说
No.3
我的说说
专家介绍
刘心
西安交通大学第一附属医院血液科
【刘心说病例】
原发性骨髓纤维化（PMF）是进展性血液恶性疾病，脾大、全身症状和血细胞异常，JAK-STAT 通路异常激活是主要发病机制。根据典型临床表现、骨髓活检、基因突变分析及其他异常做出精准诊断。依据国际预后评分系统（IPSS、DIPSS、DIPSS-PLUS）进行精确分层（低危、中危-1、中危-2/高危）。基于 NCCN-2019 指南选择治疗路径：除了进行 Allo-HSCT 或临床实验外，凡有症状者皆可应用芦可替尼（JAK 抑制剂）能有效缩脾、改善全身症状、稳定纤维化和延长患者生存。本例患者起病时比较年轻，整个过程长达十年。临床表现为脾脏进行性增大，早期无其他症状，后期逐渐出现乏力、消瘦、贫血表现。骨穿、活检的 MF 证据明确，JAK2 基因（+）。初始治疗仅用羟基脲控制疾病，临床症状、血象基本稳定长达 7 年之久。发病七年后出现疾病进展，脾脏明显增大伴有疼痛、贫血加重；骨髓活检达到 MF-3。根据病情及治疗目标，启用芦可替尼 15 mg bid 治疗，3 个月症状改善、缩脾及血象好转；治疗 15 个月时骨髓病理纤维化程度逆转（MF-1）。近期随访患者脾脏情况，血象稳定及 MPN-10 评分较前明显改善。芦可替尼治疗获得了巨大成功，达到了稳定病情及逆转骨髓纤维化的结果。异基因造血干细胞移植是有可能根治疾病的唯一手段，但要求比较高，加之存在一定风险，临床上较少采用。芦可替尼是针对发病机制的靶向治疗药物，疗效理想，临床获益很大。应当及时采用并按药品说明书安排起始及调整剂量，管理好相关的问题以达到最佳的治疗效果。
专家介绍
刘益民
河南省人民医院
【刘益民说病例】
原发性骨髓纤维化是骨髓增殖性肿瘤的一种，是一种原因不明的骨髓内弥漫性纤维组织和骨质增生，常常伴有髓外造血的一种疾病，多见于老年人，40 岁以下的患者比较少见，儿童更是罕见。起病隐匿，发病机制主要是由于肿瘤性的巨核细胞和血小板释放了血小板衍生生长因子，转化生长因子 β 刺激了成纤维细胞分裂增殖，释放胶原，过多的胶原在骨质内沉积，导致了骨髓纤维化。原发性纤维骨髓纤维化可以分为两个阶段，也是纤维化前期和纤维化期。纤维化前期一般没有明显的特异的症状，只有轻度或中度的肝脾肿大，可以出现一些出血或血栓形成的情况，需要与原发性血小板增多症鉴别。纤维化期，患者出现严重的贫血，明显的脾大，常常会导致饱腹感，腹部不适，甚至出现脾梗死，还有一半的患者可以出现肝大，这都是由于髓外造血所导致。对于诊断 PMF，骨髓活检非常重要的，精确评价骨髓细胞数量，不同髓系细胞的相对数量，成熟程度，巨核细胞的形态，网状纤维染色。骨髓纤维化期患者临床症状比较明显，明显的脾大，而且由于骨髓的弥漫性的纤维组织增生，导致造血功能出现异常，影响患者生活质量。所以对出现骨髓纤维化的病人，改善临床症状是非常重要的。芦可替尼可以明显的逆转骨髓纤维化的程度，并且可以减少脾脏的增大程度，可以明显的改善患者生活质量，对于患者是非常有益处的。
专家介绍
李燕 主任医师
新疆自治区人民医院血液科
【李燕说病例】
该病例为年轻女性，慢性病程，以腹胀和消瘦为主要表现，既往体健，查体脾脏明显肿大。脾脏肿大常见有两大类原因，第一，感染性脾脏肿大，主要包括病毒、细菌、血吸虫、疟疾、黑热病等各种急慢性感染。第二，非感染性脾脏肿大，主要包括肝硬化，慢性右心衰，布加氏综合症，门静脉血栓，自身免疫系统疾病等。血液系统疾病导致脾脏肿大并非少见，如慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，原发性血小板增多症，以及原发性骨髓纤维化等骨髓增殖性肿瘤。该患者脾脏明显肿大，血常规表现为血小板轻度升高，白细胞、血红蛋白正常，骨髓活检提示粒系及巨核系增生明显活跃，网状纤维染色两个加号，BCR-ABL 融合基因阴性，JAK2-V617F 是阳性，结合患者病史，并根据骨髓病理，分子学确诊为原发性骨髓纤维化。此外，原发性骨髓纤维化需要与原发性血小板增多症进行鉴别。目前原发性骨髓纤维化根据疾病全身症状以及骨髓病理纤维化分级，分为纤维化前期以及显著的纤维化期。所以对于初治的骨髓纤维化患者进行精准诊断，有助于预后的判断以及治疗方案的选择。此患者属于显著的纤维化期，有明显的腹胀、消瘦等体质性症状，脾脏肿大压迫症状等，具有治疗指征。此外，该患者比较年轻，如果有合适的供者，可以考虑在移植经验成熟的医疗机构进行异基因造血干细胞移植，以争取更长的生存甚至治愈。
