HER2阳性晚期乳腺癌脑转移，如何优化治疗？
近日，第三届肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第六届乳腺癌个体化治疗大会（COMB）顺利召开，国内顶级乳腺癌专家云集，共同探讨乳腺癌诊疗规范与诊疗难题。在关于HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者系统治疗策略上，一道辩论题出现：优选TKI（酪氨酸激酶抑制剂）还是PH（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）双靶治疗？
解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科的张少华教授与中国医学科学院肿瘤医院内科樊英教授进行了一场学术“对战”。大咖辩论，精彩纷呈，快来跟我们一起看看吧！
正方
张少华教授：HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者系统治疗策略优选TKI
乳腺癌常见转移部位为骨、肝、肺、淋巴结等，虽然脑转移不如上述部位常见，但乳腺癌脑转移的患者预后最差，生存期最短。其中HER2阳性乳腺癌患者脑转移发生率显著高于其他亚型。
张少华教授根据以下5个方面对自己的论点进行了证据支持。
■ 系统治疗：难题之血脑屏障（BBB）
曲妥珠单抗的分子量高达185kDa，对通过BBB造成了一定难度。张少华教授表示：虽然肿瘤细胞会破坏正常的BBB，可能造成通透性的增加，但根据曲妥珠单抗中枢神经系统（CNS）分布的小鼠模型，虽然曲妥珠单抗部分能透过BBB，但未达到治疗水平。因此就透过BBB而言，理论上小分子药物TKI可能更具有优势。
■ 尚无大型研究证实PH双靶方案治疗CNS转移的疗效
张少华教授认为：奠定PH双靶地位的CLEOPATRA以及PUFFIN临床试验，基线特征中绝大部分患者都既往未使用曲妥珠单抗，而临床实践中真实世界的情况，随着曲妥珠单抗早期的广泛使用，进入后曲妥时代，目前出现复发转移（大部分脑转移出现在一线治疗后），PH双靶地位值得商榷。
而APHINITY研究结果表示：PH双靶未降低CNS转移风险。PH双靶组与安慰剂组相比，首次IDFS（无浸润性肿瘤复发）事件中远处复发为CNS转移的发生率两组之间无显著性差异。
因此，张少华教授认为：PH双靶方案缺乏治疗脑转移的循证医学数据。
■ TKI类药物在脑转移患者中的疗效
1. LANDSCAPE研究：拉帕替尼治疗脑转移CNS，客观缓解率（ORR）达65.9%
并且拉帕替尼组中位疾病进展时间（TTP）为5.5个月，中位总生存（OS）为17个月。
2. TRCRC022研究：奈拉替尼联合卡培他滨治疗难治性HER2阳性脑转移疗效显著
TRCRC022研究中两队列的中位无进展生存（PFS）分别为5.5个月与3.1个月，中位OS分别为13.3个月与15.1个月，均展示了较好的疗效。
3. NALA研究：奈拉替尼+卡培他滨组CNS需要干预治疗更少
NALA研究入组患者的干预措施分别为奈拉替尼+卡培他滨 vs 拉帕替尼+卡培他滨。研究结果显示：奈拉替尼+卡培他滨组CNS累积干预率显著更低（22.8% vs 29.2%，P=0.043）。
4. PHENIX研究：脑转移患者接受吡咯替尼联合卡培他滨获益显著
PHENIX研究结果显示：吡咯替尼方案可有效抑制脑转移的发生和进展，与对照组相比，新发脑转移比例（1.2% vs 3.6%）、出现新发脑转移中位时间（397.5天 vs 132.0天）、基线有脑转移发生进展比例（73.3% vs 87.5%）均更低。而基线脑转移发生进展则比对照组出现更晚（168天 vs 127.0天）。因此，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案疗效是在脑转移患者中相当可观。
5. HER2CLIMB研究：图卡替尼联合曲妥珠单抗延长脑转移患者PFS与OS
与对照组相比，图卡替尼联合曲妥珠单抗组的PFS显著优于对照组（7.6个月 vs 5.4个月）并且脑转移患者的死亡风险下降42%（HR 0.58，P=0.005）。
虽然前四项研究样本量较小或者是Ⅱ期，但该研究脑转移患者占将近一半。结果证实，对于脑转移患者，图卡替尼不仅能控制脑转移病灶，还对颅外病灶有很好控制效果。鱼和熊掌皆得，何乐而不为。
■ CSCO指南推荐TKI用于HER2阳性CNS转移系统性治疗
中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中推荐：HER2阳性患者CNS转移系统性治疗可考虑TKI（吡咯替尼或拉帕替尼）。
■ TKI口服给药便捷，便于门诊管理
张少华教授补充道：我们不但要考虑药物的有效性和安全性，可及性也是临床医生需要考虑的一环。TKI口服给药便捷，便于门诊管理，在现在疫情的大环境下，我认为TKI更能够方便患者。
看到这里，你是不是已经被张少华教授有理有据的辩论折服了呢？先别急，往下看看樊英教授的“暴风”辩论！
反方
樊英教授：HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者系统治疗策略优选PH双靶
樊英教授从以下四个论点列举论据，充分证明了HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者系统治疗策略优选PH双靶。
■ 抗体类抗HER2药物不能治疗脑转移是“美丽的误会”！
1. HERA回顾性分析发现：曲妥珠单抗不增加脑转移发生率，同时显著降低非CNS首次复发率。并且相较于对照组，曲妥珠单抗能够显著延长脑转移复发时间（中位时长2.11年 vs 1.89年）。
2. 脑转移患者BBB被肿瘤或局部治疗破坏，因此BBB通透性改变。并且有研究显示：脑转移灶曲妥珠单抗浓度高于正常脑组织，并且放疗能够增加曲妥珠单抗在脑脊液中的浓度。因此，曲妥珠单抗能够通过BBB并产生疗效。
3. 有回顾性分析显示：全脑放疗（WBRT）同步曲妥珠单抗治疗乳腺癌脑转移的ORR达到74.3%。并且registHER研究结果提示曲妥珠单抗显著改善脑转移患者生存，并且多因素分析显示曲妥珠单抗显著降低67%的脑转移后死亡风险。
因此，曲妥珠单抗不仅不增加脑转移几率，还能够改善脑转移后的患者预后。并且曲妥珠单抗能够通过BBB，同步放疗能够进一步提高脑脊液中曲妥珠单抗的浓度，曲妥珠单抗能改善晚期HER2阳性患者总生存。
■ TKI vs 大分子单抗在脑转移的作用
EGF100151研究显示，既往仅接受1次曲妥珠单抗治疗的患者，卡培他滨联合拉帕替尼，显著延长疾病进展时间（TTP）。
CEREBELL研究显示，拉帕替尼与曲妥珠单抗CNS进展发生率相当，并且在意向治疗（ITT）人群中，相较于拉帕替尼组，曲妥珠单抗能够显著改善PFS。再比较了曲妥珠单抗与拉帕替尼改善脑转移患者OS以及TTP后，可以得出结论：不能认为拉帕替尼疗效优于曲妥珠单抗。
LUX-Breast1研究显示，二线使用曲妥珠单抗优于TKI类药物阿法替尼，显著延长OS；LUX-Breast3研究显示，阿法替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌脑转移获益无优势。
而EMILIA研究得出以下结论：基线时有CNS转移的患者，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1治疗可延长患者OS。
基于以上论据，樊英教授用一句幽默的话总结了自己的论点：“TKI优于单抗？单抗说我不同意，TKI说：我不敢！”
■ PH双靶对脑转移患者同样有效
CLEOPATRA研究亚组分析结果显示，帕妥珠单抗治疗组延缓了乳腺癌患者的脑转移，并且有良好的延长生存趋势。并且在晚期患者二线治疗上，PHEREXA研究亚组分析提示：PH双靶联合卡培他滨的疗效在有脑转移的人群中显著优于曲妥珠单抗联合卡培他滨。
PATRICIA研究提示：帕妥珠单抗+高剂量曲妥珠单抗用于放疗经治的脑转移患者显示出了ORR高达26.7%的可观疗效。
樊英教授再次形象生动地总结了自己的论点：“PH方案：我延长生存，我对脑转移还有效。”
最后樊英教授总结道：
1. 脑转移灶的局部治疗是控制脑转移患者症状的主要方式；
2. 脑转移灶大分子单抗的水平高于正常组织；放疗后患者脑脊液中大分子抗体浓度升高；
3. 局部治疗基础上给与有效的全身治疗才能达到总生存延长：曲妥珠单抗、PH双靶、T-DM1均有显著的OS获益。
4. PH方案可延长脑转移患者的OS，并且对脑转移灶有良好的控制效果。
5. 指南关于HER2阳性脑转移患者推荐：如果颅外病灶稳定，应继续原方案系统性治疗。
嘉宾点评
嘉宾点评中，华中科技大学附属同济医院李兴睿教授表示：曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌患者治疗的基石。但本次论题是TKI药物与PH双靶的疗效比较，但这两种方案缺乏头对头的比较，因此不能断定其优劣。我更倾向于HER2阳性乳腺癌患者的个性化治疗，根据不同患者的临床特征来选择治疗方案，比如未经曲妥珠单抗治疗的患者，脑转移后全身治疗可首选双靶治疗；而曲妥珠单抗经治却仍然发生脑转移的患者，可能提示耐药性，因此TKI也不可或缺。临床治疗应该根据实际情况 来选择治疗方案。我认为大分子单抗与TKI强强联合的治疗模式可能是未来发展的方向。
吉林大学第一医院乳腺外科宋东教授认为：两位讲者各抓住了论题中的不同侧重点，进行了有利证据的罗列。张少华教授更强调脑转移，而樊英教授更强调系统治疗，同时也阐明了曲妥珠单抗在脑转移灶也有局部作用效果，两位讲者各自有特点。在临床治疗中，不同病人应当选择不同治疗方案。
苏州大学附属第二医院张玉松教授表示：对于不同特征的患者，我们应该个体化的选择方案。比如在抗HER2治疗的12个月以内就发生疾病进展伴有脑转移的患者，我支持张少华教授的观点，首选TKI 药物加上局部放疗可能效果更佳。抗HER2 治疗12个月之后，发生复发转移的患者，没有颅外病变的情况下，应该维持先前的治疗方案，我支持樊英教授的观点。在未来我们应该做更多的探索性研究，确定真正标准、规范的HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者系统治疗策略。
