《PARP抑制剂在卵巢癌中的应用：ASCO指南》解读
2014年，美国食品和药物监督管理局（FDA）批准了第一个多聚ADP核糖多聚酶（PARP抑制剂）奥拉帕利（Olaparib）治疗已接受≥3线化疗的胚系BRCA突变（gBRCA）卵巢上皮性癌患者；2016年批准卢卡帕利（Rucaparib）用于治疗胚系和体细胞BRCA突变（g/sBRCA）的复发性卵巢癌患者；2017年批准了尼拉帕利（Niraparib）和Olaparib用于对含铂化疗完全或部分缓解患者的维持治疗。此后，FDA进一步扩大了PARP抑制剂的适应证，从而使更多的患者从中受益。最近的研究也证实，PARP抑制剂不仅在g/sBRCA致病基因突变的卵巢上皮性癌患者中获得明显的疗效，在同源重组修复缺陷（HRD）的患者中也同样有效。为了使临床医生、卫生保健从业人员、患者和护理人员更好地在临床上应用PARP抑制剂，美国临床肿瘤学会（ASCO）于2020年8月14日在《Journal of Clinical Oncology》发表了《PARP抑制剂在卵巢癌中的应用：ASCO指南》，现对该指南进行简要解读（原文链接：www.asco.org/gynecologic-cancerguidelines）。
ASCO指南通过检索PubMed中发表于2009年1月1日至2019年5月3日的随机对照试验（RCTs）的文献而制定，主要包括已完整发表或近期会议公布的英文版Ⅱ~Ⅲ期随机对照试验报告；特殊情况下，也接受前瞻性单臂试验。搜索随后于2020年4月20日进行更新，并参考了2019年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）和2020年ASCO发布的相关试验，也搜索了FDA药物评估和研究中心数据库信息。该指南基于临床研究数据和FDA获批适用证而形成。值得提出的是，这些推荐仅适用于既往未接受过PARP抑制剂治疗的成人卵巢上皮性癌患者。
ASCO指南针对PARP抑制剂临床应用中常见的5个问题，提出相应的推荐如下。
临床问题1：重复使用PARP抑制剂
在卵巢上皮性癌治疗过程中是否可以重复使用PARP抑制剂？
推荐1.0：目前，在治疗卵巢上皮性癌过程中不推荐重复使用PARP抑制剂。应考虑在每例具体患者治疗周期中使用PARP抑制剂的最佳时间；鼓励参与临床试验（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：证据不足；推荐强度：强）。
解读：尽管有体外实验研究发现PARP抑制剂可能存在耐药现象，但是其耐药机制未明。在2019年美国妇科肿瘤学会（SGO）会议上有一个“PARPi after PARPi in Epithelial Ovarian Cancer”的小样本临床应用报道发现，先前应用PARP抑制剂并不影响后续再用同一种或另外一种PARP抑制剂的疗效，毒性也没有增加。但是此结论并没有高质量临床试验加以证实，目前尚没有数据支持再次使用PARP抑制剂会使患者获益，且获批的药物均未包括此适应证。基于此，ASCO鼓励患者参与临床试验。有一个重复使用PARP抑制剂的临床试验（OReO/ENGOT Ov-38，ClinicalTrials.gov identifier: NCT03106987）正在进行中，这是一项随机、安慰剂对照、多中心试验，针对最近的含铂化疗达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）、既往接受过PARP抑制剂维持治疗的非黏液性卵巢上皮性癌患者，随机进入奥拉帕利或安慰剂治疗组，再次接受奥拉帕利维持治疗。约416例患者分为两个队列：队列1为已知BRCA突变患者；队列2为BRCA野生型患者。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），该研究于2017年开始入组，预计2021年完成。
目前PARP抑制剂应用于卵巢癌患者主要在于3个阶段，即初治治疗后的一线维持治疗、复发治疗后的二线维持治疗和≥3线化疗患者的治疗。“PARP抑制剂重复治疗”问题的提出实际上是PARP抑制剂用于哪个阶段获益最佳的问题。从最近的临床试验获益以及卫生经济学和科学的不断发展、新的治疗手段层出不穷、尽量延长无铂间期、增加铂敏感复发患者比例等多方面综合考虑，在未有高质量证据出现之前，笔者推荐对于有BRCA突变或HRD阳性患者，PARP抑制剂首选用于一线维持治疗。对于BRCA野生型和HRD阴性患者，推荐PARP抑制剂用于二线维持治疗或后线治疗。
临床问题2：新诊断的卵巢癌
哪些新诊断卵巢上皮性癌患者推荐使用PARP抑制剂？a.哪些组织学类型的卵巢上皮性癌推荐使用PARP抑制剂？b.哪些生物标志物亚型推荐使用PARP抑制剂？
推荐2.0：不推荐PARP抑制剂用于早期（Ⅰ~Ⅱ期）卵巢上皮性癌的初始治疗，因为缺乏足够的证据支持在该人群中使用PARP抑制剂（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。
解读：尽管2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）卵巢癌指南推荐PARP抑制剂一线维持治疗可用于Ⅱ~Ⅳ期患者，但目前高质量的PARP抑制剂Ⅲ期临床试验纳入研究人群多为Ⅲ~Ⅳ期患者，Ⅰ~Ⅱ期患者证据有限，而且因为Ⅰ~Ⅱ期患者治疗效果较好、复发率较低、长期生存患者比例较高，维持治疗获益有限。
推荐2.1：新诊断Ⅲ~Ⅳ期高级别浆液性癌或子宫内膜样卵巢癌患者，经一线含铂化疗达到CR/PR后应给予PARP抑制剂奥拉帕利（胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变患者）或尼拉帕利（所有患者）维持治疗。奥拉帕利剂量为300mg，每隔12h口服，持续2年；尼拉帕利剂量为200~300mg，每日1次口服，持续3年。某些患者可以考虑延长维持治疗时间（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
解读：本推荐的依据为SOLO1和PRIMA两个临床试验。SOLO1研究证实，在一线含铂化疗达到CR/PR后，奥拉帕利维持治疗比安慰剂可使胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变患者PFS获益超过36个月以上。PRIMA研究纳入了包括所有BRCA基因状态的患者，在总体人群中，尼拉帕利维持治疗比安慰剂PFS延长了5.6个月，在HRD阳性患者中PFS延长了11.5个月，在HRD阴性患者中PFS延长了2.7个月，三者差异均有统计学意义。
奥拉帕利的安全性和耐受性较好，目前未见减量和疗效对比的研究。尼拉帕利以300mg为起始剂量时，部分患者耐受性较差。最近几项研究推荐对于体重≥77kg及血小板≥150×10＾9/L的患者，尼拉帕利起始剂量为300mg，每日1次；而对于体重＜77kg和（或）血小板＜150×10＾9/L的患者，起始剂量调整为200mg，每日1次。对于中国患者而言，体重超过77kg的患者较少，合适的起始剂量应为200mg，每日1次。
关于PARP抑制剂的应用时间，应用到进展时停药已达成共识；未进展时的应用时间在SOLO1研究中设定为2年，PRIMA研究中则设定为3年。临床研究有时效性，不可能设置太长时间。实际临床应用时可参考这两个临床试验设置的使用时间，但也不一定完全照搬。ASCO指南推荐“某些患者可以考虑延长维持治疗时间”——“某些患者”指的是在一线含铂化疗达到PR后、使用PARP抑制剂维持治疗有临床持续改善的患者，这些患者可在使用奥拉帕利2年或尼拉帕利3年后继续使用PARP抑制剂。
当使用一种PARP抑制剂出现不可耐受的毒性时，可换另一种PARP抑制剂；但当使用一种PARP抑制剂出现疾病进展时，不推荐换另一种PARP抑制剂继续治疗，即使在BRCA基因突变、铂敏感复发的患者也是如此。
推荐2.2：奥拉帕利联合贝伐珠单抗可用于胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变，和（或）经Myriad myChoice CDx检测为基因组不稳定的Ⅲ~Ⅳ期、高级别浆液性癌或子宫内膜样卵巢癌、在初始化疗联合贝伐珠单抗后CR/PR患者的维持治疗（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：强；推荐强度：强）。
解读：本推荐的依据为PAOLA-1临床试验，在初始一线含铂化疗联合贝伐珠单抗达到CR/PR后，奥拉帕利加贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药进行维持治疗，奥拉帕利加贝伐珠单抗比贝伐珠单抗单药在总人群、胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变和HRD阳性患者的PFS均显著获益。
目前与卵巢癌PARP抑制剂应用相关的基因检测有BRCA1/2、同源重组修复（HRR）相关通路基因和HRD。胚系BRCA1/2检测可了解遗传学状态、推测预后和指导PARP抑制剂治疗。体细胞BRCA1/2检测可比胚系BRCA1/2检测增加约7%的检出率，可推测预后和指导PARP抑制剂治疗。BRCA1/2检测技术国内外均已成熟，费用也不高，故建议在初始手术取得肿瘤标本后尽早开始检测。HRR检测的临床意义未明。最近，大多数与PARP抑制剂应用相关的主要临床试验均纳入了HRD检测项目并作为分层分析的指标。ASCO指南推荐近期多数临床试验采用的Myriad myChoice CDx检测HRD的方法。但2020年NCCN卵巢癌指南在卵巢癌一线维持治疗推荐中并未采纳HRD检测作为分层标准。目前，HRD检测的主要问题是检测方法未完善、检测费用较高，这些问题在国内尤为突出。若能解决上述问题，在检测BRCA1/2的同时检测HRD状态能更精准指导PARP抑制剂的临床应用。
推荐2.3：目前暂不推荐化疗联合维利帕利治疗并在疾病缓解后继续使用维利帕利进行维持治疗。没有数据表明此方法比单独使用PARP抑制剂维持治疗效果更优、等效或更低毒性（证据类型：基于循证证据、益处/危害比率未知；证据质量：中等；推荐强度：强）（注：在撰写本指南时，维利帕利并未上市）。
解读：VELIA研究评估了在一线化疗（卡铂和紫杉醇）中联合PARP抑制剂维利帕利后序贯维利帕利维持治疗的效果，试验显示维利帕利联合化疗患者的耐受性良好，无论生物标记物状态如何，所有患者PFS均有延长。然而，因为研究设计未设置化疗加安慰剂的对照组，目前尚不清楚在化疗阶段联合维利帕利对整体获益是否必需。由于维利帕利并未上市，FDA也未批准，故不做过多讨论。
临床问题3：复发性卵巢癌：二线或更多线维持治疗和治疗
复发性卵巢上皮性癌是否推荐PARP抑制剂单药治疗？如果是：a.在哪些情况下（如：用于复发性卵巢癌二线维持治疗或治疗）？b.使用剂量和持续时间？
推荐3.0：无论BRCA突变状态如何，PARP抑制剂单药二线及多线维持治疗可用于以前未用过PARP抑制剂的铂敏感复发性卵巢上皮性癌患者。治疗将持续至疾病进展或已经过减量和最好的支持治疗仍不能耐受毒性反应时终止。可选择：奥拉帕利300mg，每12h 1次；卢卡帕利600mg，每12h 1次；尼拉帕利200~300mg，每日1次（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
解读：本推荐主要依据Study19、SOLO2、NOVA和ARIEL3等临床试验，针对铂敏感复发患者，不论是否存在BRCA1/2基因突变，PARP抑制剂对比安慰剂，均有显著PFS获益。SOLO2还报道了在存在BRCA1/2基因突变者，奥拉帕利有12.9个月的总生存期（OS）获益（校正安慰剂组交叉用药数据后，奥拉帕利有16.3个月的OS获益）。也就是说，对于铂敏感复发、对含铂化疗有反应的患者，无论基因检测结果如何，都可以应用PARP抑制剂维持治疗。当然，BRCA突变状态和HRD状态对于判断PARP抑制剂的获益大小是有帮助的。不论是用于维持治疗还是治疗，PARP抑制剂获益大小一般依次为：BRCA突变＞HRD阳性＞HRD阴性。
推荐3.1：PARP抑制剂可用于治疗以前未用过PARP抑制剂、胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变的复发性卵巢上皮性癌患者。可选择：奥拉帕利300mg，每12h 1次；卢卡帕利600mg，每12h 1次；尼拉帕利200~300mg，每日1次（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
解读：本推荐主要依据Study 42、SOLO3、Study 10、ARIEL2、QUADRA和CLIO等临床试验，这些研究均报道了BRCA突变的患者能从PARP抑制剂治疗中显著获益，缓解率和PFS均有改善。最近公布的GY004试验纳入铂敏感复发患者，使用奥拉帕利单药或奥拉帕利联合西地尼布与标准含铂化疗对比，含PARP抑制剂方案与化疗组疗效相当，BRCA1/2突变者PARP抑制剂疗效占优，非BRCA1/2突变者化疗疗效较好。血液学毒性化疗组较重，非血液学毒性PARP抑制剂组较明显。
推荐3.2：PARP抑制剂单药可用于治疗以前未用过PARP抑制剂、Myriad myChoice CDx检测提示存在基因不稳定性、含铂化疗6个月后复发的卵巢上皮性癌患者（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
解读：ARIEL2试验显示，在RAD51C或RAD51D突变的卵巢癌队列患者使用卢卡帕利获益。RAD51C或RAD51D为HR通路的相关基因，其突变类似HRD。QUADRA试验结果显示，尼拉帕利用于第4/5线治疗gBRCA突变或HRD阳性且既往未曾使用过PARP抑制剂、且对最后1次含铂治疗敏感的复发性卵巢癌带来获益。其总缓解率（ORR）为28%，中位缓解持续时间为9.2个月。
推荐3.3：不推荐PARP抑制剂治疗BRCA野生型或铂耐药复发性卵巢上皮性癌患者（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
解读：PARP抑制剂对BRCA野生型、铂耐药复发性卵巢癌的治疗活性＜5%，故一般不推荐用于治疗铂耐药复发患者。对铂耐药复发患者，无论是作为单药，还是与化疗、抗血管生成药物或免疫治疗联合用药，PARP抑制剂均推荐仅在临床试验中使用。2020年ASCO报道了LIGHT和CANCERTO两个临床试验，使用奥拉帕利单药或奥拉帕利加西地尼布治疗包含BRCA野生型和铂耐药复发患者，取得了与化疗接近的效果，但是因为是Ⅱ期临床试验，结论并未被ASCO采纳。
临床问题4：PARP抑制剂联合其他药物
是否存在某些特定情况推荐PARP抑制剂联合化疗或其他靶向药物？
推荐4.0：在非临床试验的情况下，PARP抑制剂不推荐与化疗、其他靶向药物或免疫治疗药物联合使用。鼓励患者参与临床试验（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。
解读：目前在卵巢癌患者中，探索PARP抑制剂联合化疗、抗血管生成药物或免疫治疗作为治疗或维持治疗的临床试验很多，特别是使用PARP抑制剂出现进展的情况下，如Study 4的奥拉帕利联合西地尼布、AVANOVA2中的尼拉帕利联合贝伐珠单抗，但数据有限。联合治疗是否有效需通过精心设计的随机试验来证实，这些试验应针对混杂因素进行分层，如BRCA状态、既往是否接受过铂类药物、既往是否接受过PARP抑制剂治疗以及考虑不良事件的风险。在现有证据情况下，目前不推荐在非临床试验中使用PARP抑制剂联合其他药物治疗。
临床问题5：不良事件
临床医生如何处理各种PARP抑制剂的特定毒性？
推荐5.0：贫血：a.应密切监测需要通过输血来缓解症状和（或）血红蛋白水平＜80g/L的患者。如果反复出现贫血，应减少PARP抑制剂的剂量以避免多次输血。b.进行性贫血患者可以依据ASCO指南、医生和患者意愿使用生长因子（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。
解读：所有PARP抑制剂在使用过程中都可发生贫血，多数为大细胞性贫血而非维生素B12依赖的恶性贫血。平均红细胞体积常＞105（units）。贫血可早期发生或缓慢进展，常见症状为疲劳、运动耐力下降和呼吸急促。症状的严重程度取决于患者的耐受性。干预措施包括治疗中断、减量、输血和考虑使用生长因子支持治疗（生长因子临床使用并不普遍）。中断治疗后用原剂量再次治疗容易再发生贫血。因此，无论是否接受输血治疗，都建议调整药物剂量以减少贫血的影响。
推荐5.1：中性粒细胞减少症：a.生长因子不适用于日常使用PARP抑制剂的患者。b.4级中性粒细胞减少症持续5~7d或伴有发热患者应中断治疗，直至感染和中性粒细胞计数恢复正常，再次使用PARP抑制剂可减量。中断治疗期间可以使用生长因子支持治疗（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。
解读：中性粒细胞减少症的严重程度因不同药物和患者不同而异，所有的PARP抑制剂都有潜在的三系抑制可能。使用PARP抑制剂之前的化疗和骨髓功能储备程度也影响骨髓对PARP抑制剂的耐受性。ASCO指南推荐在中性粒细胞减少症伴发热风险＞20%的患者预防性使用生长因子。不建议在PARP抑制剂日常口服治疗期间预防性使用生长因子。4级中性粒细胞减少症持续≥5~7d或3级中性粒细胞减少症伴有发热时，要考虑中断PARP抑制剂治疗。严重情况下应考虑使用短效生长因子支持治疗，例如使用3d非格司亭（Neupogen）以减轻中性粒细胞进一步下降。应在发热消退、中性粒细胞计数≥10 000/L且最近1次生长因子使用48~72h后才能重新使用PARP抑制剂。
推荐5.2：血小板减少症：a.血小板减少症最常见于尼拉帕利。使用尼拉帕利应根据体重和血小板计数从200mg开始调整起始剂量。b.减量后仍出现持续性血小板减少或严重出血者应停止使用PARP抑制剂（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。
解读：所有上市的PARP抑制剂都有报道发生过血小板减少症，在获批卵巢癌适应证的3种PARP抑制剂中，尼拉帕利对血小板计数的影响最大，使用初期血小板减少症的风险最高。在美国（待FDA批准）和英国（在药物说明书中推荐）已提出了根据年龄和（或）体重调整剂量的建议。英国的建议是对于体重＜58kg的女性以200mg作为起始剂量。美国建议体重＜77kg和（或）血小板初始计数＜150×10＾9/L的女性以200mg作为起始剂量。当出现3/4级血小板减少症时，推荐中断治疗后减量使用，从而避免血小板输注。减量或中断PARP抑制剂治疗后仍然出现持续性或反复血小板减少时，应按照下文“推荐5.3：持续血细胞减少症”进行评估。
推荐5.3：持续血细胞减少症：a.药物中断后仍出现持续血细胞减少症患者应评估与治疗相关的骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。
解读：目前尚不清楚PARP抑制剂发生持续性血细胞减少症、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的潜在损伤程度。这些损伤可能是由先前的化疗药物所引起。此外，随着患者寿命的延长，总治疗暴露时间更长，可能会造成更多的累积损伤。患者通常最先出现单系或多系持续性血细胞减少，一经发现应停药并寻找原因，例如持续性贫血时评估铁储备、维生素B12水平和叶酸状态。应使用相应的低阈值评估骨髓状况，以排除骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病，特别是出现持续性多系血细胞减少时。适当情况下建议尽早咨询血液学专家。
推荐5.4：恶心：a.许多患者在完成治疗的第1个周期后恶心症状会快速减轻。b.持续恶心需要每天止吐干预，导致体力状态下降和（或）导致体重减轻5％以上者，应进行药物减量（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。
解读：恶心的发生频率和严重程度因患者和不同PARP抑制剂而异。许多患者在没有止吐治疗或减量情况下，在治疗的第1个周期就可耐受恶心症状。有些患者在服用PARP抑制剂之前可能会进食些清淡的食物或零食来改善症状。若出现伴随呕吐的持续性恶心、体重减轻＞5％和（或）体能状态降低时应排除肠梗阻等其他原因。若已排除了其他原因，出现上述表现或需要每日止吐干预者应考虑中断PARP抑制剂，症状改善后减量使用。
在使用PARP抑制剂过程中，我们在考虑疗效的同时，也需注意防止出现严重的不良反应和进行恰当的处理，表1列出了各种PARP抑制剂的不良反应，表2列出了PARP抑制剂剂量调整方案，供同行参考。
PARP抑制剂是近年来卵巢上皮性癌治疗领域的最重要进展，大多数晚期卵巢癌将从PARP抑制剂的维持治疗或治疗中获益。ASCO指南是迄今为止最新、最全面、最实用的卵巢癌PARP抑制剂应用指南，该指南简明扼要、针对性强、观点明确，对PARP抑制剂的临床应用有很强的指导意义。目前，PARP抑制剂已在胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变、HRD阳性、铂敏感复发性卵巢癌患者的一线、二线维持治疗和后线治疗取得明显效果，但在BRCA1/2野生型、HRD阴性和铂耐药复发的卵巢癌患者仍未获显著疗效。卵巢癌治疗前路荆棘，任重道远。
