PD-L1单抗舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC显著提升患者无进展生存期

2020年8月6日，基石药业宣布，其在研的抗PD-L1单抗舒格利单抗（CS1001）注射液（以下称“舒格利单抗”）联合含铂化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的III期临床试验，经孤立数据监查委员会（iDMC）评估达到了预设的主要研究终点，即舒格利单抗联合含铂化疗相比安慰剂联合含铂化疗，显著延长了患者无进展生存期（PFS），安全性良好，未发现新的安全性信号。

 

舒格利单抗是国内首个联合化疗赢下晚期NSCLC一线的中国自主研发抗PD-L1单抗，并有望成为全球首个联合化疗同时获批鳞状和非鳞状NSCLC一线治疗的抗PD-L1单抗。

 

凭借舒格利单抗的优异临床数据，基石药业拟于近期向国家药品监督管理局（NMPA）递交舒格利单抗联合含铂化疗一线治疗非小细胞肺癌的新药上市申请（NDA）。

 

肺癌的诊疗现状及预后如何？舒格利单抗有哪些独特机制和潜力？CS1001-302研究的阳性结果意味着什么？CS1001-302研究开展的背景，目前取得的成果以及未来的研究计划是什么？CS1001-302研究的成功将对肺癌临床一线免疫治疗格局产生怎样的影响？为此，癌度有幸采访了 CS1001-302研究的总牵头人、同济大学附属上海肺科医院周彩存教授，为大家解读研究的亮点及其意义。

 

晚期肺癌的诊疗现状及面临的挑战

 

肺癌作为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，据统计，2017年我国肺癌新发病例约80万例，死亡约70万例，新发肺癌和肺癌死亡人数均占全球的40%左右[1]。手术切除一直是早期肺癌治疗的主要手段。然而，大部分患者诊断时已是晚期，近三分之二的病人失去了手术的机会，这些病人可能会在1到2年内死亡[2]。肺癌已然成为我国癌症患者的头号敌人。

 

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要亚型，发生率高达80%-85%，约有80%的患者发现时已处于中晚期，五年生存率低[3]。令人欣慰的是，靶向治疗和免疫治疗显著延长了患者的生存期。

 

近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫疗法革新了肺癌的治疗理念。在NSCLC领域，免疫疗法已经贯穿于局部晚期维持巩固、晚期一线和后线治疗等众多领域，不管是单药还是联合治疗，带给NSCLC患者更长的生存时间和更高的生活质量。

 

舒格利单抗的独特机制和安全优势

 

作为国内首个联合化疗赢下晚期NSCLC一线的中国自主研发的抗PD-L1单抗，舒格利单抗有哪些独特机制和优势呢？周彩存教授介绍道，从机制上讲，作为抗PD-L1单抗，它在抑制PD-1与PD-L1结合的时候，能够保留PD-L2通路，从而保持更强的自身免疫调节功能。从理论上讲，可以使T淋巴细胞恢复对肿瘤的杀伤作用，同时降低免疫相关不良反应（如免疫相关性肺炎）的发生。

 

对于舒格利单抗的安全性优势，周彩存教授指出，舒格利单抗是完全人源化的单抗，它跟人体的蛋白质的结构相似度是100%。这意味着药物注射后的抗药抗体和输液反应会比较少。当舒格利单抗与化疗药物联合使用时，相关毒性风险会降低。这就是舒格利单抗在安全性方面具有独特的优势。

 

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图1  舒格利单抗作用机制4

 

CS1001-302研究亮点：舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC显著提升患者无进展生存期

 

 

CS1001-302是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验，旨在评估舒格利单抗联合含铂化疗一线治疗IV期NSCLC患者的有效性和安全性。这一研究是国内首个同时涵盖鳞状和非鳞状两种病理亚型，一线治疗NSCLC的 III期临床试验。

 

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图2  舒格利单抗-302研究设计5

 

  • CS1001-302期中分析显示，与安慰剂联合含铂化疗相比，舒格利单抗联合含铂化疗一线治疗鳞癌与非鳞癌NSCLC患者的无进展生存期（PFS）均取得统计学显著性的改善，达到了预设的主要研究终点。

     

  • 舒格利单抗联合含铂化疗组与安慰剂联合含铂化疗组的安全性特征相似，未出现新的安全性信号，整体耐受性良好。

     

  • 舒格利单抗联合含铂化疗对脑转移的患者安全有效。

 

具体数据将会在近期的医学会议上发表，请大家保持关注。

 

作为CS1001-302研究的总牵头人，周教授详细介绍了CS1001-302研究的亮点及对肺癌一线免疫治疗格局的影响。

 

第一，研究的创新性。周彩存教授强调：“CS1001-302研究不是对国外研究的照搬照抄，而是作出了很多改良。最突出的特点就是，研究将鳞癌和腺癌放在了一起，将国内整体非小细胞肺癌作为研究对象。”

 

周彩存教授解释道：“由于受到国外对O药、K药等研究的影响，国内药企在研究时同样会把鳞癌和非鳞癌亚型分开成两个III期研究。而在设计舒格利单抗 III期临床研究的时候，我们创新性的将鳞癌跟腺癌一同研究，采用免疫联合化疗，对照安慰剂联合化疗的研究设计。这就是我们研究的最大亮点：用一个临床研究攻克所有非小细胞肺癌。 ”

 

第二，研究更贴近国内临床情况。周彩存教授举例说：“研究入组的鳞癌患者不超过40%，这是由于鳞癌患者数在国内NSCLC中占35%到40%左右。 我们作出内控后，使研究符合我国整体病人的疾病谱，代表性更强。同样，我们规定剔掉PD-L1阴性的病人不能超过40%。这是因为，在国内晚期NSCLC患者PD-L1表达水平大约在60%。 所以我们取了40%分界线，使临床研究更契合我们国内临床的实际情况。”

 

周彩存教授介绍道，尽管目前临床研究数据还没完全公布，但是我们已经知道研究主要终点PFS取得了阳性结果。接受联合治疗的患者疾病进展风险明显下降了50%。50%的数据是非常引人瞩目的。在临床试验中，我们看到有很多入组患者一开始来有呼吸困难，有胸痛等症状，但是经过免疫联合化疗治疗后，这些症状很快就消失了。这样的例子实际上不是少数，也有很多患者接受舒格利单抗联合化疗已经超过一年以上。因为临床研究还在进行当中，目前将要公布的是期中分析结果，数据还在追踪随访。我们预测有更多的患者可以超过一年甚至两年，再过一年两年，我们会把最终结果给大家汇报。我们也期待研究的OS取得更好的结果。相信凭借研究的优异数据，舒格利单抗可以获批包括鳞癌、腺癌等非小细胞肺癌一线适应症，舒格利单抗联合化疗将成为这类患者的标准一线治疗方案。”

 

舒格利单抗在其他癌肿的应用与展望

 

除了肺癌以外，舒格利单抗在淋巴瘤、胃癌和食管癌中也表现出初步的疗效。对此，周彩存教授认为，由于免疫治疗的适应症比较广，舒格利单抗对鼻咽癌、胃癌、食管癌、肝癌，皮肤癌、黑色素瘤及小细胞肺癌同样有效，现在非小细胞肺癌的研究走在前面了，其他的临床研究同样也在进行之中，我们非常期待其他领域的临床研究结果，期待舒格利单抗发挥更多更大的治疗潜能，服务更多的中国肿瘤患者，这需要时间，也值得期待。

 

采访的最后，周彩存教授表达了对国产创新药舒格利单抗的信心和肯定，相信凭借研究的优异数据，舒格利单抗可以获批包括鳞癌、腺癌等非小细胞肺癌一线适应症，舒格利单抗联合化疗将成为NSCLC患者的标准一线治疗方案。期待舒格利单抗在包括肺癌在内的多领域带来治疗奇迹。与此同时，他还勉励广大病友树立信心，肿瘤并不可怕，只要采用科学精准的治疗模式，有不放弃的信念，很多病人就能够获得长期生存，争取到临床治愈的机会。所以我们一定要遵从科学治疗，精准治疗，控制肿瘤的希望就在眼前，祝大家越活越好，免受疾病的痛苦。

 

参 考 文 献

 

[1] F. Islami, W. Chen, et,al. Cancerdeaths and cases attributable to lifestyle factors and infections in China,2013. Annals of Oncology, 2017.

[2] Bouazza YB, Chiairi I, El Kharbouchi O, et al. Patient-reported outcome measures（PROMs） in the management of lung cancer: a systematic review[J]. Lung Cancer, 2017（113）:140-151.

[3] CHEN W Q, SUN K X, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2014[J/OL]. Chin J Cancer Res, 2018, 30（1）: 1- 12[2019-02-22].

[4] Shen L,Cao J,et al.ESMO 2018.

[5] Zhou CC,Wang ZP,et al.CSCO 2019.