多发性骨髓瘤患者的福音 D-RVd疗法再传捷报！

D-RVd联合治疗有望成为适合移植的NDMM的标准诱导治疗手段。

 

 

 

适合移植的初诊多发性骨髓瘤（NDMM）的一线治疗原则包括诱导治疗、巩固治疗（自体造血干细胞移植（ASCT）和维持治疗。

 

蛋白酶体抑制剂硼替佐米+免疫调节剂来那度胺+地塞米松的三联治疗（RVd）是NDMM的标准诱导治疗方案。该方案改善了未接受ASCT的NDMM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），用于诱导缓解和巩固治疗时，中位PFS为50个月，4年OS率为81%。

 

达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的IgGκ单克隆抗体。在NDMM和复发性/难治性MM的Ⅲ期临床试验中，基于达雷妥尤单抗的治疗方案改善了缓解深度，包括微小残留病变（MRD）转阴，延长中位PFS。

 

先前CASSIOPEIA研究已证实达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（D-VTd）方案对于适合移植的NDMM患者来说，无论是移植前诱导治疗还是移植后巩固治疗，都可以提高其缓解深度及PFS，为诱导治疗。

 

因此，GRIFFIN研究旨在考察D-RVd方案联合ASCT是否可以改善NDMM的治疗效果，研究成果于近日发表在Blood上。

 

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这项多中心Ⅱ期临床研究将207位符合条件的NDMM患者1:1随机分配至D-RVd组或RVd组，按国际分期系统（ISS）疾病分期（Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期）和肌酐清除率（30-50mL/min或>50 mL/min）分层；患者的中位随访时间为22.1个月；主要结局指标是严格意义的完全缓解（sCR）和MRD阴性（以<10-5计）的患者百分比。

 

患者的治疗反应分为五个等级： 

 

• 严格意义上的完全缓解（sCR）

• 完全缓解（CR）

• 非常好的部分缓解（VGPR）

• 部分缓解（PR）

• 疾病稳定/疾病进展/未评估（SD/PD/NE）

 

在ASCT后巩固治疗结束时，疗效如下：

 

• D-RVd组和RVd组分别有42例（42.4%）和31例（32.0%）患者达到sCR（OR，1.57；95%CI，0.87-2.82；单侧P = 0.068），在预设的单侧&α;= 0.10时具有统计学显著性；

• D-RVd组在次要终点事件总体缓解率（ORR；99.0% vs 91.8%；P =0.016）和达到及优于VGFR的百分比（90.9% vs 73.2%；P=0.0014）均优于RVd组（表1）；

 

表1 初步分析：巩固治疗结束时两组患者缓解情况汇总

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随着治疗时间延长，更多患者达到临床缓解

 

• 末次随访时（图1），D-RVd组和RVd组实现sCR的比例分别为62.6%和45.4%（OR，1.98；95%CI，1.12-3.49；P =0.0177）；

• 此外，D-RVd组的CR+sCR率为79.8%；RVd组为60.8%（OR，2.53；95%CI，1.33-4.81；P =0.0045）；

 

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图1. 两组患者在治疗不同阶段的缓解率汇总 [诱导缓解、ASCT和巩固治疗结束时的数据来自。初步分析，还显示了末次随访的缓解数据（中位随访时间为22.1个月）]

 

MRD阴性率 

 

对所有受试者中位随访22.1个月后发现与RVd相比，D-RVd组的MRD阴性率较高（表2）：

 

• 意向性治疗（ITT）人群中：51.0%[53/104] vs 20.4%[21/103]（P=0.0001）；

• 达到CR+sCR的患者中：62.0%[49/69]vs 32.2%[19/59]（P=0.0006）；

• 可评估MRD的患者中：68.8% [53/77] vs 32.3%[21/65]（P<0.0001）；

• 意向治疗人群中MRD阴性且≥CR的患者比例也比D-RVd组更高（47.1%[49/104] vs 18.4%[19/103]；P=0.0001）。

 

表2 两组受试者在末次随访时的MRD阴性率

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此外，在意向性治疗分析中，在诱导缓解阶段观察到D-RVd方案的MRD阴性率更高（21.2%[22/104]vs 5.8%[6/103]；P =0.0019；图2）和诱导结束时患者达到更好的CR或缓解（47.4%[9/19]vs 7.7%[1/13]；P =0.0237）。

 

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图2. 诱导缓解、巩固治疗和末次随访时，ITT人群中的MRD阴性率（所有MRD数据均来自随访期间的结果。在基线、首次出现疑似CR或sCR证据、诱导和巩固治疗结束时以及维持治疗12个月和24个月后分别评估MRD，不考虑缓解情况）

 

将MRD阴性的阈值提高至10-6，随访结束时，D-RVd组的MRD阴性率依然更高：18.3%（19/104）vs 6.8%（7/103）；P =0.0197；在（CR+sCR）的患者中为24.1%[19/79] vs 10.2%[6/59]；P=0.0447。

 

疾病进展

 

在随访结束时，D-RVd组和RVd组分别有4位（3.8%）和7位（6.8%）患者出现PD。两组患者均未达到中位PFS，D-RVd组和RVd组的24个月PFS率的Kaplan-Meier估计值分别为95.8%（95% CI，89.2-98.4）和89.8%（95% CI，77.1-95.7）（图3）。

 

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图3. ITT人群患者的PFS Kaplan-Meier估计值（两组均未达到中位PFS，此图展示24个月时PFS百分比的Kaplan-Meier估值）

 

安全性

 

根据不良事件评价标准（CTCAE）将不良反应分为1-5级，表3汇总了试验期间的常见血液系统/非血液系统不良反应。最常见的（≥10%）严重不良反应（3/4级）为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、白细胞减少和感染性肺炎。

 

表3 在治疗期间报告的最常见不良事件

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D-RVd组和RVd组分别有39例（39.4%）和52例（51.0%）患者报告了严重不良反应。最常见的（任一组发生率≥5%）是发热（D-RVd组10.1%；RVd组7.8%）和感染性肺炎（9.1%；10.8%）。D-RVd组和RVd组分别有15.2%和20.6%的患者因AE导致终止治疗，外周感觉神经病变（D-RVd组5.1%；RVd组3.9%）居首位。

 

D-RVd组的感染发生率高于RVd组（90.9% vs 61.8%），主要体现在是前者1-2级上呼吸道感染的发生率更高。两组间3/4级感染的发生率相似（23.2% vs 21.6%），需要终止治疗的严重感染患者的比例相似（2.0% vs 2.9%）。

 

42例患者（42.4%）发生达雷妥尤单抗输液相关反应，多为轻度，仅6例患者（6.1%）发生3级不良反应。没有患者因IRR中止治疗。

 

对干细胞动员和植入的影响

 

D-RVd组和RVd组的中位CD34+细胞采量分别为8.2×106/kg（2.6×106-33.0×106）和9.4×106/kg（4.1×106 - 28.7×106）。D-RVd组和RVd组植入的CD34+细胞中位数量分别为4.2×106和4.8×106。

 

两组的造血重建指标相当；D-RVd组中性粒细胞和血小板植入的中位天数分别为12天和13天，RVd组分别为12天和12天，表明达雷妥尤单抗的引入并未影响造血功能的恢复。

 

小结

 

总之，在适合移植的NDMM患者中，诱导缓解方案在RVd基础上加用达雷妥尤单抗可提高sCR率和MRD阴性率，与常规治疗相比未增加不良反应的发生率，且对造血干细胞动员和植入无显著影响。本研究结果表明，D-RVd联合治疗有望成为适合移植的NDMM的标准诱导治疗手段。

 

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D-RVd疗法流程图

 

参考文献

[1] Voorhees PM, Kaufman JL, Laubach J, et al. Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial. Blood. 2020;136（8）:936-945.

[2] Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma（CASSIOPEIA）: a randomised, open-label, phase 3 study [published correction appears in Lancet. 2019 Jun 14;:]. Lancet. 2019;394（10192）:29-38. 

 

本文作者：蓝鲸晓虎