TACE联合索拉非尼序贯瑞戈非尼 晚期肝癌病情得以控制
晚期肝癌的治疗强调个体化综合治疗，如局部治疗联合局部治疗、局部治疗联合全身治疗。近年来，肝癌系统性药物治疗发展迅速，使患者生存期不断延长。其中一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼已成为标准的治疗方案。本病例即为经导管动脉栓塞化疗（TACE）联合索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗原发性肝癌的成功案例。
病例介绍
基本情况
患者男性，年龄47，因“查体发现肝占位7天”初诊入院，发现慢性乙型病毒性肝炎7天，既往无高血压、糖尿病、冠心病等病史，ECOG评分 0分。检查发现AFP水平达1451ng/ml，凝血酶原时间12.8s，谷丙转氨酶45U/L，谷草转氨酶52U/L，总胆红素13.8umol/L，前白蛋白11.6mg/dl，白蛋白42.3g/L，HBV-DNA 7.11×105/L。2019年6月11日肝脏MRI检查提示：肝右叶占位性病变，周围可见子灶，增强扫描提示“快进快出”的典型特征，并合并有门静脉癌栓。
依据《原发性肝癌诊疗范规范》，综合患者乙肝病史、AFP 1451ng/ml、典型的影像学特征、病灶直径＞2cm、门静脉癌栓等特点，原发性肝癌（Ⅲa期）诊断明确，Child-Pugh A级。
一线治疗
根据2017年版《原发性肝癌诊疗规范》，Ⅲa期患者首选经导管动脉栓塞化疗（TACE）介入治疗，联合全身治疗[1]。遂于2019年6月3日给予第1次D-TACE治疗，术中肝动脉造影发现肝右叶肿瘤血管影。术后患者自觉腹痛腹胀，能耐受。出院后自2019年6 月10日开始口服靶向药物索拉非尼（400mg，每日2次）。
初次TACE术后1个半月，即2019年7月16日，影像学复查：肝右叶病灶稳定，未见新发病灶。复查相关化验指标：AFP大幅下降至247ng/ml 。
2019年7月17日第2次 TACE治疗，术后3天，复查肝功能正常。术后患者无特殊不适，继续口服索拉非尼。
初次TACE后3个月，即2019年9月4日，复查肝脏MRI检查：提示肝内原发病灶稳定，肝内见多处新发肿瘤病灶。AFP 54.8ng/ml。
2019年9月5日第3次TACE治疗，术后3天，复查肝功能正常。术后患者无特殊不适。患者有新发病灶，已服用索拉非尼3个月，考虑索拉非尼耐药可能，与患者家属沟通，因经济原因其决定暂不换用瑞戈非尼。
图1. 2019年11月5日肝脏MRI，提示肿瘤进展
二线治疗
初次TACE后4个月，即2019年11月5日，复查肝脏MRI提示肝内新发病灶较前增大、增多（图1）。AFP 15.3ng/ml。
2019年11月7日行第4次TACE治疗，术后3天，复查肝功能正常。患者术后无特殊不适，考虑新发病灶较前增多，与患者家属沟通，换用瑞戈非尼。
初次TACE后6个月，瑞戈非尼二线治疗后近2个月，即2019年12月30日，复查肝脏MRI提示新发病灶稳定，无增大。复查相关化验指标：AFP水平25.5ng/ml，HBV-DNA 4.86×102/ml。
2019年12月31日行第5次TACE治疗。
初次TACE后8个月，瑞戈非尼二线治疗后4个月，即2020年3月10日，复查肝脏MRI提示右肝原发病灶稳定，无明显活性，余肝新发病灶数量减少。复查相关化验指标：AFP水平40.2ng/ml，HBV-DNA 4.66×102/ml。
图2. 2020年3月10日肝脏MRI示右肝原发病灶稳定，无明显活性，余肝新发病灶数量减少
初次TACE后10个月，即2020年4月25日，复查肝脏MRI提示新发病灶再次进展。复查相关化验指标：AFP水平59.3ng/ml，HBV-DNA 3.25×103/ml。自瑞戈非尼二线治疗起，无进展生存期（PFS）达5.5个月。
2020年4月29日行第6次TACE治疗。
治疗过程中AFP水平变化见图3。
图3. AFP变化
病例点评
专家点评
该患者初诊经基线评估分期为Ⅲa期，根据2017版《原发性肝癌诊疗规范》推荐，优先选择了局部治疗+靶向治疗。一线选择索拉非尼靶向治疗，并根据病灶情况有选择地进行TACE局部治疗，AFP大幅下降至正常水平，肿瘤一度得到控制，但在一线索拉非尼治疗3个月后出现新发病灶，因患者拒绝换药，一线治疗后5个月，肝内新发病灶较前增大、增多，病情进一步进展，二线更换为瑞戈非尼联合局部治疗，病灶得到有效控制。综合回顾病史，一线索拉非尼治疗，患者PFS1 5个月，二线瑞戈非尼治疗PFS2 5.5个月。TACE联合靶向药物治疗原发性肝癌疗效肯定。
晚期肝细胞癌患者在一线治疗，特别是在索拉非尼治疗进展后，已获FDA批准并在NCCN指南[2]中推荐的二线治疗药物包括：瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗。其中，瑞戈非尼是最早获批的药物，目前仍是最主要的选择。Ⅲ期临床试验RESORCE研究[3]评估了瑞戈非尼治疗晚期肝癌患者的有效性和安全性，研究最终纳入573例肝功能Child-Pugh A级、索拉非尼治疗后进展的肝细胞癌患者。研究结果提示：瑞戈非尼显著延长了患者生存期，中位生存由安慰剂的7.8个月延长至10.6个月，死亡风险降低37%（HR=0.63，95%CI：0.50~0.79，P<0.001）。基于该研究结果，FDA于2017年批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后进展的肝细胞癌患者，同时NCCN专家组推荐瑞戈非尼作为1类推荐二线治疗Child-Pugh A级肝功能患者。2017年12月12日，瑞戈非尼获中国食药监局正式批准，用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。该患者二线治疗更换为瑞戈非尼+TACE，肿瘤一度缩小，PFS 5.5个月。回顾该患者的治疗历程，如果在索拉非尼治疗3个月后出现新发病灶伊始即启用瑞戈非尼二线治疗，治疗效果或许会更好。无论如何，在一线索拉非尼治疗效果欠显著的情况下，瑞戈非尼二线治疗仍将病情控制在稳定状态5.5个月，已经难能可贵。
从此病例的治疗中，我们也可以看出，对于晚期晚期患者，予以局部联合全身治疗的个体化综合治疗，能够使患者最大化获益，延长生存。
参考文献
[1] 原发性肝癌诊疗规范（2017年版）.
[2] NCCN肝胆肿瘤临床实践指南（2019.V2）.
[3] Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment（RESORCE）: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017. 389（10064）: 56-66.
