内分泌+时代下 CDK4/6抑制剂的治疗决策

随着靶向药物CDK4/6抑制剂的问世，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗已经进入“内分泌+”时代。无论是二线治疗还是一线治疗，CDK4/6抑制剂均能极大地提高转移性乳腺癌患者的无进展生存（PFS），特别是内脏转移患者也能从中获益。总体而言，“内分泌+”时代的到来，为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来了质的飞跃。【肿瘤资讯】特别邀请到天津市肿瘤医院佟仲生教授、刘君教授、葛洁教授、张丽教授和天津市人民医院王凤玮教授共同对话HR+/HER2-晚期乳腺癌的全程管理及全身治疗。

“内分泌+”时代下的治疗决策

不同转移器官、疾病状态对临床决策的影响

佟仲生教授：晚期乳腺癌的治疗一般按照分子分型进行，脏器转移、骨转移等不同疾病状态影响着下一步的合理化治疗选择。随着靶向药物CDK4/6抑制剂的问世，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗已经进入“内分泌+”时代。无论是二线治疗还是一线治疗，CDK4/6抑制剂均能极大地提高转移性乳腺癌患者的中位无进展生存（PFS），因而在没有内脏危象的情况，一般常规选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。内分泌治疗药物包括非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑、来曲唑，甾体类AI依西美坦，还包括氟维司群等药物，均有清晰的循证医学证据。目前已经上市的CDK4/6抑制剂有3种，哌柏西利上市最早。在Ⅱ期临床研究PALOMA-1中，在一线AI内分泌治疗的基础上，联合应用CDK4/6抑制剂哌柏西利为整体人群的PFS带来了10个月以上的提高，显示出强大的优势。PALOMA-2研究作为标准的Ⅲ期研究也验证了PALOMA-1一线治疗的结果，特别是内脏转移患者也从中获益。总体而言，“内分泌+”时代的到来，为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来质的飞跃。

化疗与CDK4/6i联合内分泌方案的PK

王凤玮教授：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，使用内分泌治疗还是化疗一直存在争议，就目前初步的结论认为内分泌治疗的疗效不劣于化疗。内分泌治疗的起效时间相对慢一些，一般在2个月左右；而化疗通常给与2个周期，即1个半月的时间肿瘤可出现退缩。因而对于肿瘤负荷较大，存在内脏危象的患者，主张先化疗，待肿瘤控制之后再给予内分泌治疗维持。以上是CDK4/6抑制剂出现之前的遵循的一般原则。而随着CDK4/6抑制剂的出现，上述状况被打破，因为CDK4/6抑制剂联合AI的效果出奇好。

CDK4/6抑制剂可归属于“靶向”药，其靶点是ER/PR信号传导途径。我常把内分泌药物联合CDK4/6抑制剂称作双靶治疗。实际上，内分泌药物也有靶点，针对是的ER/PR受体，作用于ER信号传导途径的上游，而CDK4/6抑制剂则作用于中游，其下游为CDK4/6激酶。既往的观点认为，一个信号传导途径中只需使用一个靶向药直接封闭即可，这就是当时单独使用内分泌药物AI类药物的机制。而后发现在信号传导途径中，中游和下游的各个基因都可以产生突变，并且突变之后不受上游控制。而同时抑制上游和中游信号传导，将产生更强的抑制作用，这便是内分泌药物联合CDK4/6抑制剂的主要作用机制。

张丽教授：对于HR+晚期乳腺癌选择内分泌治疗还是化疗是我们临床工作中经常面临的一个选择题。在CDK4/6抑制剂前时代，对于此类患者使用内分泌治疗比较谨慎，选择人群范围相对比较狭窄，往往仅限于内脏转移灶比较局限，发展缓慢，或者化疗耐受较差的年老体弱患者。但随着CDK4/6抑制剂多项研究的公布，临床对内分泌治疗的信心大大增加。PALOMA-1/2研究发现，内脏转移患者可明显获益于CDK4/6抑制剂联合AI 的一线治疗。在PALOMA-2内脏转移亚组，哌柏西利+AI和AI单药的PFS分别为19.3个月和12.9个月，联合组的疾病进展风险降低37%。肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利治疗中获得显著的PFS获益。

对绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行卵巢功能抑制后，CDK4/6抑制剂联合AI或他莫昔芬能够获得很好的疗效，那么CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与化疗相比是否会有更好的优势呢？在2019年ASCO年会上，Young PEARL研究的结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为患者带来了优于化疗的PFS：CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦获得了20.1个月的中位PFS结果，而对照组卡培他滨单药组仅有14.4个月的PFS。该项研究极大地增强了我们使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的信心。

基于上述研究，有很多专家学者认为，即使一些肿瘤负荷比较大的内脏转移患者，只要不存在内脏危象，且发展相对缓慢，尤其对于既往内分泌治疗比较敏感的HR+晚期乳腺癌患者来说，都可以选择考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗这样一种高效低毒的治疗手段。

葛洁教授：随着哌柏西利越来越多地应用于临床，世界各地的真实世界研究也非常多。美国的一项真实世界研究显示，超过65%的临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，仅6.3%医生倾向于一线使用化疗，即哌柏西利联合应用方案在全球真实世界研究中整体满意率非常高。96.4%患者认为哌柏西利治疗确实达到或超出了最初的治疗预期，对于不良反应，约有92.2%的患者认为可以耐受，或与预期相当，甚至较预期更好。

越来越多的真实世界研究结果显示，其与PALOMA系列研究一致：IRIS研究在多个国家开展的回顾性研究提取了360份患者资料，并依据年龄、体能状态（ECOG评分）及内脏转移状态进行亚组分组。绝大多数（78%）患者选择125 mg/d作为哌柏西利起始剂量，仅少数患者（19.7%）需剂量调整，且剂量调整不影响疗效。哌柏西利+AI的ORR超过75%， CBR超过90%，且各亚组均有超过 3/4 的患者达到ORR。哌柏西利+AI治疗的2年PFS率达64.3%，2年OS率超过90%。真实研究结果与PALOMA系列研究一致，甚至较PALOMA研究结果更好，这将对临床后期治疗给予更大的指导。

CDK4/6i联合方案与单药内分泌的PK

佟仲生教授：目前临床上对于绝经后HR+乳腺癌患者，既可以选择CDK4/6抑制剂联合方案，也可以选择单纯的内分泌治疗，如何权衡确实是临床医生所特别关注的。总体而言，我们可根据有无内脏危象进行决策。所谓内脏危象指预计短期内能够影响患者生存，同时实验室检查等临床检查有明显异动的情况。当然，对于“内脏危象”的解读临床上也存在不同争议。例如，肝转移被认为是内脏危象，因为乳腺癌肝转移患者的生存期要明显低于肺转移、骨转移的患者。但对于内脏危象还需具体问题具体分析，如病灶多少，距离手术时间长短，肿瘤负荷情况等。如果为小肿瘤、距离手术时间非常长，HR+表达率比较高，往往我们认为其适合内分泌联合靶向治疗；如果病情来势凶险，肿瘤负荷大，转氨酶非常高，同时距离手术时间非常短，此类患者我们则认为存在内脏危象。

总体而言，内脏转移并非是不使用CDK4/6抑制剂的一个必要条件，但只要不是内脏危象，完全可以选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，因为拥有大量的循证医学证据。当然，对于单纯骨转移、淋巴结转移或软组织转移，肿瘤负荷相对较低的情况，采用单药内分泌治疗也是合理的选择。低危患者有条件选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也是可行方案，因为CDK4/6抑制剂联合治疗可延长患者的PFS。由于临床对新上市药物的认可度不一样，都有一个从习惯用药到思想观念更新的过程，而在更新过程中将逐渐体会其治疗效果从而进一步改变临床实践。

王凤玮教授：既往大量的临床研究显示，二线应用CDK4/6抑制剂联合内分泌药物PFS有明显获益，推广至一线后，研究证实不论是联合AI还是氟维司群，均较单纯的氟维司群和AI要好。在一线治疗中，CDK4/6抑制剂联合方案的PFS可以达到24个月，这意味着一线尽早使用联合方案将获益更长。当然，对于经济情况和身体情况较差一些的患者，以及高龄、肿瘤负荷相对较小的患者，联合治疗获益可能相对偏小，也可考虑一线单独使用内分泌药物。

单纯骨转移的临床决策

葛洁教授：乳腺癌单纯骨转移在临床中并不少见，早期患者可无任何临床症状，但随着进一步发展可伴随疼痛，从而严重影响生活质量。骨转移一般并不直接威胁患者生命，但约有2/3的患者最终会发生骨相关事件，尤其是颈椎、胸椎、腰椎等支撑骨的转移可能导致截瘫或骨折风险。目前国内外指南均对骨转移患者较为关注，并提出了一些相关治疗意见。回顾NCCN、ABC5和CSCO等国内外乳腺癌领域权威临床指南可以发现，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌出现骨转移均推荐CDK4/6抑制剂联合方案作为优选。

PALOMA-2研究对比CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑和来曲唑单药治疗晚期乳腺癌，结果显示，哌柏西利联合组的中位PFS 达到27.6个月，较来曲唑单药组（中位PFS 14.5个月）降低了44%疾病进展风险。单纯分析仅骨转移的患者，观察到仅骨转移亚组联合组的中位PFS 达到36.2个月，降低了59%的疾病进展风险。从该研究可看出，对于骨转移的晚期乳腺癌患者，哌柏西利联合内分泌治疗较其他治疗可带来更好的临床获益。

耐药解决之道

AI耐药后如何选择?

刘君教授：对于内分泌治疗耐药的患者，首先需要考虑是原发性耐药还是继发性耐药。如果患者使用AI导致继发性耐药，可以考虑使用氟维司群联合CDK4/6抑制剂。如果患者在既往的内分泌治疗中都已经使用过AI和氟维司群，而未曾使用过CDK4/6抑制剂，可根据当时治疗的临床缓解时间和药物敏感性，给与CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群进行再次尝试，或可逆转耐药。当然，还可使用选择孕酮或托瑞米芬联合。总体而言，内分泌治疗线数越多，后期敏感性就越差。

CDK4/6i耐药后如何选择？

张丽教授：随着现在CDK4/6抑制剂在临床当中的广泛应用，CDK4/6抑制剂耐药之后的治疗也成为下一个研究热点。对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，我们可以根据其耐药机制不同来选择后续的治疗。根据耐药机制的不同，一般分为细胞周期特异性耐药机制以及细胞周期非特异性的耐药。

对于细胞周期特异性的耐药，我们可以根据它是对CDK4或者CDK6扩增，可以更换不同CDK4/6抑制剂的种类进行后续的研究。目前在研的临床研究包括PACE研究、MAINTAIN研究和TRINITI-1研究等；对于HDAC激活，则可使用HDAC抑制剂，目前在研的临床研究包括ENCORE 301研究、E2112 研究等。

对于细胞周期非特异性耐药，对于PI3K/AKT/mTOR通路因子过表达，则可以选用mTOR抑制剂和PI3K抑制剂，目前在研的临床研究包括BYLieve研究、BOLERO-2研究等。

对于部分CDK4/6抑制剂耐药的患者，我们强烈建议对新发转移灶进行穿刺病理、免疫组化和基因检测，以明确其生物标志物（biomarker）的表达情况，用于指导下一步的治疗。

哌柏西利应用管理

佟仲生教授：在哌柏西利的早期研究中，入组患者均为18岁以上，并无年龄上限，这也意味着年龄并不是剂量调整的主要原因。在临床实践中也的确如此，并非年龄大就一定要进行剂量调整。目前哌柏西利有3种剂型，125mg、100mg和75mg，在临床中以125mg作为起始剂量。

我们科室也曾做过一些相关临床研究，入组患者为180多例，其中老年患者是十几例，初始剂量为125mg。在给药过程中，80%左右的患者都不需要进行剂量调整，约有20%的患者因为一定程度的骨髓抑制而导致剂量调整。由于剂量强度与疗效呈正相关，因而原则上对于年龄大于70岁患者并不主张一定要给与低剂量或中剂量。

此外，在国外的真实世界研究中也有明确的报道对于年龄大的患者使用标准剂量，90%左右的患者都能够耐受。因此，就年龄而言，并非是哌柏西利剂量调整的主要因素。

刘君教授：2020 ASCO公布了MADELINE研究结果，探索了哌柏西利引起的中性粒细胞减少对于患者的功能和生活质量（QOL）的影响。研究显示，约有45%的患者发生了≥1级中性粒细胞减少，较为危险的3级及致死性的4级中性粒细胞减少比例非常低，4级中性粒细胞减少仅为2%。在整体治疗过程中，11%的患者剂量减量，SF-12体力/心理评分和CES-D-10未显示出中性粒细胞减少和QOL降低相关。这与临床中使用哌柏西利的情况几乎一致。患者可能在第1~2个周期中出现轻至中度的1~2级中性粒细胞减少，而随着哌柏西利使用时间的延长，中性粒细胞减少的情况会有所缓解，在后续周期中再次出现的概率也较低。整体而言，关于中性粒细胞减少，哌柏西利与化疗药并不一样，其在临床中安全可控，且对患者生活质量没有影响。

王凤玮教授：CDK4/6抑制剂哌柏西利主要抑制细胞周期从G1期到S期，作用于DNA合成前期，因而对于快速增长、快速复制的细胞，如白细胞、中性粒细胞等有一定影响，因而使用CDK4/6抑制剂抑制乳腺癌细胞时不可避免地会出现不良反应。但与化疗药物直接引起细胞死亡不同，CDK4/6抑制剂只不过导致细胞停滞，不再增殖。因而使用哌柏西利后出现3~4级白细胞和中性粒细胞减少后，通过停药，给与短效升白针，即可快速恢复白细胞和中性粒细胞水平。在哌柏西利使用过程中，和患者提前做好宣教非常重要，可以避免患者因为白细胞减少而出现紧张的情况。其二，还需密切监测血常规，每周一次，以便一旦出现异常情况可以快速处理，避免产生严重的后果。其三，对于中性粒细胞减少，一般认为1~2级减少可在服药的同时密切观察，只有出现3~4级下降时需要停药纠正。而实际上，患者具有一定的耐受性，即便处于3级下降的观察期中，一部分患者可能加重，但有一部分患者实际上会减轻，逆转至2级，甚至1级，因而在使用过程中密切监测，积极处理，是这部分患者的主要使用原则。

CDK4/6i地位全面升级，指南首选推荐

张丽教授：在最新发布的《CSCO乳腺癌诊疗指南2020版》中，CDK4/6抑制剂的地位全面升级，证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，覆盖内分泌初治和经治的全人群，全面进入HR+晚期乳腺癌的一线治疗的首选推荐。

对于未经内分泌治疗的HR+绝经后晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂+AI成为I级推荐，1A类证据，原Ⅰ级推荐的内分泌单药则调整到Ⅱ级，其主要是根据PALOMA-2、MONALEESA-2等相关研究。

对于既往使用他莫昔芬治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群也调整为Ⅰ级推荐，原Ⅰ级推荐的内分泌单药同样调整到Ⅱ级。PALOMA-2研究中，有约47%的患者接受过辅助他莫昔芬治疗，占接受过辅助内分泌治疗患者56.3%。而在MONALEESA-2研究中有44%的患者接受过辅助他莫昔芬或非甾体AI的治疗，患者同样获益于CDK4/6抑制剂联合方案。

对于AI治疗失败的患者，指南也进一步细分为甾体类和非甾体类两类人群。其中甾体类AI治疗失败的患者首选Ⅰ级推荐为CDK4/6抑制剂联合氟维司群，1A类证据。PALOMA-2研究中，接受过AI治疗的患者比例达到27.6%。Ⅲ期PALOMA-3研究评估哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗后进展的ER＋/HER2－的晚期乳腺癌，联合治疗组也取得了明显获益。可以说，如今的内分泌治疗已经进入靶向治疗时代，也期待CDK4/6抑制剂在临床实践中能够大展身手，使更多的患者从中受益。

仅供医学专业人士阅读参考