探索不止 共话妇科肿瘤治疗
近日，恰逢安徽省临床肿瘤学会妇科肿瘤专业委员会成立之际，【肿瘤资讯】特别邀请到安徽医科大学第二附属医院陈振东教授、中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授、安徽医科大学第一附属医院吕银教授分别就中青年医生如何做好科研、乳腺癌免疫治疗进展，以及放疗在宫颈癌中的地位和作用进行分享。
陈振东教授：视角清晰，原则明确，正确看待转化医学研究
转化医学的定义
陈振东教授：转化医学实际上并不是一个孤立的学科，只是一种方法。临床学科中并无转化医学这个专业，但转化医学却是非常有用的一个研究平台，或者说是一个工具，能将实验室中取得的成果应用于临床上，转变成可以在市场上销售临床上有用的药物；又或者是临床上有何想法，需要基础研究的同道给予帮助展开研究。医学器械的研发、治疗理念的更新也都等都属于转化医学范畴。
从另一种角度看待临床研究
陈振东教授：临床科研和基础科研不一样，很少时间内所谓的科技成果更多的是基础研究，而临床研究课题相对并不受重视，其成果也不大被认可。近年来这种局面发生了很大的变化，其中转化医学的贡献功不可没。中国自主原创或是接近原创的药物逐渐面世就是很好的证明，它们的疗效并不比原研药差，中国专家在世界同行中的影响力也在逐渐提升，临床研究也愈受重视。此为其一。
其二，循证医学或转化医学研究中患者纳入标准很严格，但在实际临床过程中，能够完全符合这些标准的患者比例只有1/5左右，即仍有约4/5的患者并不能够直接套用所谓转化医学的应用或是循证医学的经验。
其三，临床研究中多比较两种不同的方法或是两种不同的药物，但是第三种方法或药物的疗效怎样，实际上很少有研究进行比较。以激素受体阳HER2阳性乳腺癌为例，如果用CDK4/6抑制剂加上芳香化酶抑制剂，HER2阳性那一部分如何处理？如果加用化疗将会与内分泌治疗相冲突，加用吡咯替尼或曲妥珠单抗可以可以吗？目前难以回答，需要医生在自己的临床实践中开展研究。
精准只是相对而言，没有绝对适用的指南
陈振东教授：精准医学概念于2015年在国外提出，此后受到很多同行的热捧。但我们对肿瘤的认识还非常不够，所谓精准也只是相对而言。例如针对HER2的治疗的曲妥珠单抗在乳腺癌中获得了成功，但在肺癌里却未看到什么成果，而吡咯替尼却对相应的乳腺癌和非小细胞肺癌都有效，目前还缺少令人满意的解释。
靶点相对明确的肿瘤其实也不是非常清楚。例如针对表皮生长因子的西妥昔单抗治疗结直肠癌有效，而在肺癌中却几乎没有效果，原因如何也仍不清楚。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，在有敏感基因突变的男性肺癌中效果就不那么好，其疗效主要体现在女性腺癌敏感突变人群。无论男女性，鳞癌即使有敏感基因突变，效果也不理想。
因而，所谓精准医学是相对的，但不论如何，找到相应的靶点，运用相应的药物，可靠性会有提高。临床实践中，对于具体患者需要具体对待。NCCN指南首页上有一个警告，即该指南或共识所提及的内容仅供参考，如果使用该指南治疗具体的患者，一切后果该指南概不负责。这也是我们需要予以关注的。
目前国内外的学会非常多，它们经常就某个肿瘤推出各自的指南或共识，临床医生在运用时需要根据具体情况进行抉择。临床医生在阅读此类文献时，要有清晰的视角和自己的原则。
潘跃银教授：乳腺癌免疫治疗新进展
乳腺癌免疫治疗的基础
潘跃银教授：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在肿瘤免疫治疗中是一重要概念，是指聚集在肿瘤病灶区域内的淋巴细胞。肿瘤免疫治疗的第5个关键步骤就是需要激活T细胞浸润达肿瘤组织内部，以达到有效的免疫反应。从分型上来说，三阴性乳腺癌的TILs水平更高，HER2阳性乳腺癌次之，HR+/HER-2阴性型TILs水平相对最低。而在同型乳腺癌中，高TILs水平提示预后较好，对各种治疗的反应也更好。现有的研究表明，每增加10％的sTILs水平,可以降低约19%的死亡风险以及13%~18%的远处复发风险。各类研究显示，与免疫功能低下、免疫细胞浸润少的乳腺癌相比，免疫细胞浸润丰富的乳腺癌病理完全缓解（pCR）率明显较高，生存获益也更明显。
正常情况下，程序性死亡因子1（PD-1）在体内多种免疫细胞上都有表达，包括活化的T细胞、B细胞、NK细胞、活化的单核细胞、树突状细胞等，通过与程序性死亡配体（PD-L1）的结合，在限制自身免疫方面发挥着重要作用。乳腺癌也表达PD-L1，且三阴性乳腺癌较其他亚型表达程度更高，有20%～30%表达PD-L1，甚至超过50％的三阴性乳腺癌晚期患者可观察到PD-L1表达。在乳腺癌中，PD-L1与T细胞上的PD-1结合，抑制肿瘤微环境中的适应性免疫反应，从而使肿瘤细胞逃逸免疫细胞的杀伤作用。抑制PD-1/PD-L1通路，逆转免疫抑制的肿瘤微环境，重新激活免疫系统，已经成为多种实体瘤的治疗策略之一。
三阴性乳腺癌免疫治疗新进展
潘跃银教授：三阴性乳腺癌的免疫治疗研究之路历经了从免疫治疗单药到联合治疗的进程。目前在乳腺癌单药治疗中进行临床试验的免疫检查点抑制剂主要有帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和avelumab。在晚期三阴性乳腺癌患者的单药治疗中，一线治疗的有效率明显高于二线治疗，阿替利珠单抗和帕博利珠单抗的一线治疗有效率分别为26%和23%，而二线治疗有效率不到10%。
在晚期三阴性乳腺癌患者的联合治疗中，化疗不仅可以破坏免疫抑制性细胞的活性，如髓样抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），还可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、增强CD8+T细胞克隆和树突状细胞（DC）成熟来促进免疫应答。因此，免疫检查点抑制剂联合化疗可提高疗效。
在晚期一线治疗领域，IMpassion130研究是一项大样本、多中心、随机、双盲临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合紫杉烷类化疗 vs 单药紫杉烷类化疗一线治疗转移性或不可手术的局部晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，在ITT人群中，阿替利珠单抗联合紫杉烷类药物治疗可改善患者的无进展生存（PFS）和总生存期（OS），尤其在PD-L1阳性的患者中，阿替利珠单抗联合紫杉烷类药物的疗效更显著，中位OS为25个月，超过2年，治疗组较对照组中位OS改善7个月。KEYNOTE-355临床试验探索了PD-1单抗帕博利珠单抗联合多种化疗方案（白蛋白紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨/卡铂三种方案中的任意一种）与安慰剂联合化疗用于之前未接受过化疗的局部复发且不适合再进行手术或转移性三阴乳腺癌的疗效和安全性差异。中期分析结果显示，对于PD-L1阳性（CPS≥10）的转移性三阴性乳腺癌患者，帕博利珠单抗联合化疗作为一线疗法相比单独使用化疗可以使这类患者的PFS实现具有统计学意义和临床意义上的显著改善，免疫治疗组与化疗组中位PFS分别为9.7个月和5.6个月。目前该研究按照既定方案进行，继续评估OS终点的情况。
除了局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，免疫联合化疗方案也可以用于早期三阴性乳腺癌的辅助治疗。IMpassion 030研究是一项比较阿替利珠单抗与蒽环类药物/紫杉烷为基础的辅助化疗联合治疗与单独化疗对可手术治疗的三阴性乳腺癌患者治疗疗效的多中心、随机、开放性、Ⅲ期研究，旨在评价阿替利珠单抗+ T-AC/EC联合辅助治疗与T-AC/EC单独辅助治疗相比在三阴性乳腺癌患者中的疗效。目前正在积极入组中。
另外，在新辅助治疗领域，IMpassion 031研究旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期三阴性乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。主要研究终点是在意向治疗（ITT）人群和PD-L1阳性人群中评估pCR，该研究结论也将在今年的国际医学会议上公布。新辅助/辅助III期KEYNOTE-522研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助疗法、随后帕博利珠单抗作为辅助疗法用于三阴性乳腺癌患者的治疗的有效性和安全性。中期分析结果显示：在新辅助治疗期，治疗早期三阴性乳腺癌患者时，无论PD-L1表达状态如何，与化疗相比，免疫抑制剂+化疗组在pCR率上表现出统计学意义的显著增加（pCR：64.8% vs 51.2%，P=0.00055），在无事件生存（EFS）方面也表现出有利趋势，将新辅助期疾病进展和辅助期复发的风险降低了37%（HR 0.63，95%CI 0.43~0.93）。
因此，从早期新辅助到辅助治疗以及晚期一线乃至二线，三阴性乳腺癌的免疫治疗均有相应的临床研究在开展，期待有好的结果给予临床更多的治疗选择。
三阴性乳腺癌免疫治疗未来发展方向
潘跃银教授：不同肿瘤类型之间的免疫原性和诱导免疫反应的能力存在很大差别。黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌等免疫原性较强的肿瘤在免疫治疗上为“热肿瘤”，单一的免疫检查点抑制剂对这些肿瘤的治疗效果较好。而对于乳腺癌患者来说，即使三阴性乳腺癌免疫原性相对较强，但仍属于TILs浸润少、免疫标志物表达低的“冷肿瘤”，往往不能通过单药免疫治疗获得有效的抗肿瘤免疫应答。因此，通过免疫治疗和其他治疗联合，将“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”，是乳腺癌患者免疫治疗的新方向。其中，不同种类的化疗药物可能存在不同的机制影响免疫系统：紫杉醇类药物可以额外激活Toll样受体活性并增强树突细胞活性，还可以诱导肿瘤分泌干扰素并激活T细胞；蒽环类药物也可以增强树突状细胞的功能；吉西他滨能减少髓源性抑制细胞的数量，从而抑制T细胞的功能。
另外，探究免疫标志物对预后和治疗反应方面的价值具有重要临床意义。KEYNOTE-012和JAVELIN研究均提示PD-L1阳性患者更可能对免疫治疗产生应答，IMpassion 130研究则直接观察到PD-L1阳性患者在PFS和OS上的明显获益。因此，筛选具有预测作用的免疫标志物可以更精确地指导乳腺癌患者的免疫治疗。但是，目前对于检测PD-L1表达的方法学问题尚未有统一的标准，多篇相关研究采用了不同的阳性标准截断值，PD-L1的IHC标准化检测方法及判读标准也尚未统一。
虽然目前围绕免疫检查点抑制剂的研究非常火热，但还有包括CAR-T细胞、TILs细胞、TCR-T细胞疗法在内的细胞治疗在三阴性乳腺癌免疫治疗领域也具有一定潜力。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T疗法）是一种治疗肿瘤的新免疫疗法，通过向患者自身T细胞中导入已被修饰的CAR基因，使T细胞表达结合肿瘤表面抗原的特异性受体来实现对肿瘤的精准治疗。CAR-T细胞治疗血液恶性肿瘤的显著成功推动了其在实体肿瘤中的发展。针对治疗三阴性乳腺癌和其他实体肿瘤的CAR-T疗法也正在研究中。
吕银教授：毋需谈癌色变，放疗正当时
放疗在宫颈癌治疗中的地位
吕银教授：放疗在宫颈癌治疗中的地位可谓举足轻重，对于I~IV期宫颈癌，放疗均适用。具体而言，I~ IIA期可选择手术或是放疗；IIB~IVA期同步放化疗是目前的金标准；IVB期以系统治疗为主，对寡转移者可进行根治性目的的放疗。对于 I~ IIA期宫颈癌患者在根治性手术后根据手术切缘、宫旁受侵、淋巴结转移等情况，分为低危、中危和高危三种情况以决定是否采取术后放化疗。如果存在手术切缘阳性、宫旁受侵或者淋巴结转移中的一个，即认为存在高危因素，则需要进行术后放化疗。
精准放疗正当时
吕银教授：谈癌色变是普通老百姓对于癌症的第一印象，但在目前这个时代，癌症其实并不是很可怕。可怕之处在于我们并没有采取合适的治疗手段。何谓合适的治疗手段？即在适当的时候选择适合的治疗。放疗作为癌症的主要治疗手段，目前已经日益普及。60%~70%的癌症患者在其治疗过程中需要进行放疗，但由于机器普及率不高等诸多因素使得目前国内放疗的比例并不是很高。
目前放疗技术进步巨大，不论是放疗定位还是剂量计算均可做到十分精确。而所有的精确除为了提高癌症治疗之外，还为了控制正常组织接受放疗的剂量。得益于CT、MRI、PET-CT等影像学的飞速发展、放疗器械的更新换代以及计算机技术的发展使得放疗精准治疗得到极大进步。放疗机器已从钴-60到直线加速器再至质子重离子治疗，放疗技术也从二维、三维发展到四维，可谓日新月异。
就宫颈癌而言，放疗也已经从以前的普通放疗发展到调强适形放疗，根治性放疗的疗效进一步提高，而副作用越来越少，患者可以很轻松地完成放疗。放疗人追求的目标就是提高肿瘤放射剂量，减少正常组织照射剂量，相信这一目标终将实现，而放疗在肿瘤治疗上也将大有作为，越来越好。
仅供医学专业人士阅读参考
